Genetische Schwachstelle bei Synovialsarkomen erkannt

Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass der Einsatz eines kleinen Moleküls als Blocker zur Hemmung des SUMO2-Proteins eine erfolgreiche Strategie gegen Synovialsarkome sein könnte.

Synovialsarkome beginnen in den Weichteilen des Körpers wie Muskeln oder Bändern zu wachsen, oft in der Nähe großer Gelenke wie den Knien. Daran erkranken in den USA jährlich 800-1000 Personen, meist trifft es Jugendliche und junge Erwachsene.

Meist erfolgt die Diagnose vor der Metastasierung. Aber bei fast jedem fünften Betroffenen liegt bereits eine fortgeschrittene Metastasierung vor. Sobald sich das Synovialsarkom ausgebreitet hat, ist es deutlich schwieriger zu behandeln. Aufgrund der Neigung zur Metastasierung in die Lunge und des Mangels an zielgerichteten Behandlungen liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 50 bis 60 Prozent.

Am 13.08.2025 publizierte ein internationales Forscherteam im Journal der European Molecular Biology Organization (EMBO) Ergebnisse, die die Nutzung öffentlicher genomischer Screening-Daten zur Identifizierung und Untersuchung einer neuen genetischen Vulnerabilität demonstrieren. Dies könnte dazu beitragen, die Behandlungsmöglichkeiten für Synovialsarkome zu verbessern.

Beteiligt waren Wissenschaftler des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute und ihre Kooperationspartner an der University of California Los Angeles, der University of California San Diego und der University of Edinburgh.

Auswertung der Cancer-Dependency-Map

Das Team analysierte zunächst Daten der Cancer-Dependency-Map. Anhand dieser Daten erstellten die Forscher eine Liste von Genen, die für das Wachstum von Synovialsarkomzellen wichtiger sind als für andere Krebszellen.

Anschließend verglichen die Wissenschaftler diese Genliste mit den Ergebnissen paralleler Experimente an Synovialsarkomzellen in der Petrischale und an Mäusen. Ziel dieser Experimente war ebenfalls, Gene zu identifizieren, die für Lebensfähigkeit und das Wachstum von Synovialsarkomzellen wichtig sind. Durch den Vergleich der Genlisten aus den öffentlichen Datensätzen sowie aus Zellkultur- und Tiermodell-Screening-Experimenten konnte das Team die Gene eingrenzen, die am ehesten für Synovialsarkome selektiv essentiell sind.

Die Forscher verglichen diese präzisere Genliste mit Daten zu Genen, die von dem durch die einzigartige Mutation des Synovialsarkoms entstandenen Protein beeinflusst werden. In Synovialsarkomzellen führt die abnormale Umlagerung zweier Gene dazu, dass die Zellen das Fusionsonkoprotein SS18::SSX produzieren, welches die kanzeröse Identität der Zellen steuert. Bei der Untersuchung der Screening-Daten zusammen mit den von SS18::SSX beeinflussten Genen stach das SUMO2-Gen hervor. Dieses Gen, das die Anweisungen für das Protein Small Ubiquitin-like Modifier 2 enthält, galt in Zellkultur- und Mäuse-Screenings als eines der wichtigsten und wurde in früheren Studien durch das Fusionsonkoprotein SS18::SSX aktiviert.

TAK-981 zur Blockade von SUMO2

Um diese Erkenntnisse weiter zu vertiefen, testeten die Wissenschaftler ein kleines Molekül namens TAK-981 zur Blockierung des SUMO2-Proteins. Die Behandlung mit diesem SUMO2-Inhibitor hemmte das Wachstum von Synovialsarkomzellen und reduzierte die Aktivität von Genen, die mit der krebsartigen Identität der Zellen assoziiert sind. Darunter waren auch Gene, die vom Fusionsonkoprotein SS18::SSX zur Beschleunigung des Zellwachstums missbraucht wurden. Weitere Experimente zeigten, dass die SUMO2-Hemmung die Konzentration des SS18::SSX-Fusionsonkoproteins senkte.

„Die Entwicklung gezielterer Therapien für Synovialsarkome wurde durch unser begrenztes Verständnis der Mechanismen, die den Ausbruch und die Progression vorantreiben, erschwert“, betonte Erstautorin Dr. Rema Iyer, Absolventin der Sanford Burnham Prebys Graduate School of Biomedical Sciences.

SUMO2-Hemmung erscheint sinnvoll

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die SUMO2-Hemmung eine attraktive Therapiestrategie bei Synovialsarkomen darstellt“, sagte Dr. Ani Deshpande, Professorin im Sanford Burnham Prebys Cancer Genome and Epigenetics Program sowie Senior- und Korrespondenzautorin der Studie.

„SUMO2-Inhibitoren könnten in Kombination mit Chemotherapie noch wirksamer wirken. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass TAK-981 ein starker Kandidat für klinische Tests ist, insbesondere angesichts früherer präklinischer Studien zu Akuter myeloischer Leukämie und Bauchspeicheldrüsenkrebs.“