Genfehler für häufigste Form der vererbbaren Epilepsie identifizert

Bei der idiopathischen generalisierten Epilepsie führen Mutationen zur Schädigung von hemmenden Botenstoffrezeptoren im Gehirn. Erkenntnis hilft, neue Therapieansätze zu entwickeln.

Epilepsie hat viele Formen: Die idiopathische generalisierte Epilepsie ist die häufigste von ihnen und tritt in Familien gehäuft auf. Welche Erbfaktoren beim Entstehen der Erkrankung beteiligt sind, ist bislang noch nicht vollständig geklärt – klar ist jedoch, dass mehrere Gene eine Rolle spielen.

Ein Team um Prof. Holger Lerche vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung und dem Universitätsklinikum Tübingen hat nun herausgefunden, dass eine Gruppe von Genen bei der Erkrankung verändert ist. Durch ihre Mutationen sind Botenstoffrezeptoren beschädigt, die die Nervenzellaktivität im Gehirn hemmen.

„Die Vererbung der genetischen generalisierten Epilepsien ist hoch komplex, da nicht nur ein Gen, sondern viele an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind“, erklärte Lerche. „Deswegen war sie auch lange Zeit nicht genetisch entschlüsselt. Wir konnten nun zeigen, dass alle Gene, die für GABAA-Rezeptoren kodieren, bei Patienten verändert sein können und zur Vererbung in unterschiedlichem Maße beitragen.“ Im Gehirn sind GABAA-Rezeptoren dafür zuständig, Botenstoffe zu erkennen, die die Aktivität von Nervenzellen hemmen. Funktionieren sie nicht richtig, kann es zu einer Überregung des Nervengewebes kommen – und dadurch zu einem epileptischen Anfall.

Für die Studie sammelten die Mediziner über zehn Jahre das Erbgut von mehr als tausend Patienten und verglichen es mit dem der Normalbevölkerung. Bei den Erkrankten beobachteten wir statistisch häufiger Mutationen in den Genen, die für Untereinheiten des Rezeptors kodieren“, berichtet Lerche. „Dabei handelt es sich um Punktmutationen: der Austausch einzelner Nukleinsäuren in der DNA.“ Diese Veränderungen reichen aus, um die Funktion des Rezeptors zu beeinflussen, wie sich in darauffolgenden Laboruntersuchungen herausstellte. „Die Folge ist eine erhöhte Anfälligkeit für Epilepsie.“

Die Erkenntnisse helfen, neue Therapieansätze zu entwickeln. „Auch wenn die Mehrzahl der Patienten mit einer idiopathischen generalisierten Epilepsie sehr gut auf gängige Medikamente anspricht, brauchen wir für circa ein Drittel bis ein Viertel dieser Patientengruppe neue Therapieoptionen“ kommentierte Prof. Hajo Hamer, 1. Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE). „Bei den therapieresistenten Patienten können wir nun schauen, ob Medikamente helfen, die die hemmende Wirkung des GABAA-Rezeptor unterstützen“, ergänzteLerche. Die derzeitig auf dem Markt befindlichen Beruhigungsmittel machen jedoch häufig abhängig. Lerche hofft, dass er mit seiner Forschung langfristig auch die Arzneimittelforschung anregen kann. „Wir brauchen mehr und bessere Medikamente, die gezielt in die Signalwege in den Nervenzellen eingreifen und weniger Nebenwirkungen haben.“

Originalpublikation:
May P et al.: Rare coding variants in genes encoding the GABAA receptor in genetic generalised epilepsies: an exome-based case-control study. The Lancet Neurology 2018;17(8):600–708.