Gentest lässt Rückschlüsse auf Risiko für Leberschäden durch Medikamente zu

Wissenschaftler haben bei der Erforschung der Realisierbarkeit von Serien winziger Leberorganoide eine Testmethode entdeckt, die weitaus umfassendere Auswirkungen haben könnte.

In ihrer kürzlich in „Nature Medicine“ veröffentlichten Studie berichten die Forscher über einen „polygenen Risiko-Score“, der anzeigt, wann ein Medikament – zugelassen oder experimentell – das Risiko für eine medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI) darstellt. Die Arbeit wurde von einem Konsortium von Wissenschaftlern des Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (USA), der Tokyo Medical and Dental University und des Unternehmens Takeda Pharmaceutical (beide Japan) sowie mehreren anderen Forschungszentren in Japan, Europa und den USA durchgeführt.

Die Ergebnisse bedeuten einen großen Schritt in Richtung der Lösung eines Problems, das die Entwickler von Arzneimitteln seit Jahren beschäftigt. „Bisher konnten wir nicht zuverlässig im Voraus feststellen, ob ein Medikament, das bei den meisten Menschen normalerweise gut wirkt, bei einigen wenigen zu Leberschäden führen kann“, erklärt Dr. Jorge Bezerra, Direktor der Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung am Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. „Dies hat dazu geführt, dass eine Reihe vielversprechender Medikamente im Rahmen klinischer Studien versagt haben. In seltenen Fällen kann es auch durch zugelassene Medikamente zu schweren Schäden kommen. Wenn wir vorhersagen könnten, welche Personen am stärksten gefährdet sind, könnten wir mehr Medikamente mit einem größeren Gefühl der Sicherheit verschreiben“, betont Bezerra, der selbst an der Studie nicht beteiligt war.

Jetzt könnte es einen solchen zuverlässigen Test bald geben. „Unser genetischer Score könnte Menschen direkt als Diagnose-ähnliche Anwendung für den Konsumenten zugute kommen, wie 23andMe und andere. Menschen könnten den Gentest durchführen und ihr Risiko für die Entwicklung von DILI kennen“, erläutert der korrespondierende Autor der Studie, Dr. Takanori Takebe vom Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. Er ist Experte für Organoide und hat erforscht, wie solche Leber-„Knospen“ für den großflächigen Einsatz in der Forschung gezüchtet werden können.

Die Arbeitsgruppe entwickelte den Risiko-Score durch die erneute Analyse von Hunderten genomweiter Assoziationsstudien (GWAS). In diesen wurde eine lange Liste von Genvarianten identifiziert, die auf die Wahrscheinlichkeit hinweisen könnten, dass die Leber auf verschiedene chemische Verbindungen schlecht reagiert. Durch die Kombination der Daten und die Anwendung mehrerer mathematischer Gewichtungsmethoden fand das Team eine Formel, die offenbar funktioniert.

Der Risiko-Score berücksichtigt mehr als 20.000 Genvarianten. Das Team bestätigte die Vorhersagekraft des Scores in der Zellkultur, im organoiden Gewebe und unter Verwendung der bereits gespeicherten Genomdaten von Patienten. Der Score erwies sich in Tests mit mehr als einem Dutzend Medikamenten als valide: Cyclosporin, Bosentan, Troglitazon, Diclofenac, Flutamid, Ketoconazol, Carbamazepin, Amoxicillin-Clavulanat, Methapyrilen, Tacrin, Paracetamol und Tolcapon.

Der Test funktioniert den Forschern zufolge für verschiedene Arten von Arzneimitteln, da sich der Score auf eine Reihe gemeinsamer Mechanismen konzentriert, die an der Verstoffwechselung von Arzneimitteln in der Leber beteiligt sind, wie durch oxidativen Stress aktivierte Signalwege in Leberzellen und Stress im Endoplasmatischen Retikulum.

Wie kann eine Risikobewertung helfen?

Für Ärzte würde dies die Durchführung eines schnellen Gentests ermöglichen, anhand dessen sie Patienten mit einem höheren Risiko für Leberschäden identifizieren könnten, bevor sie Medikamente verschreiben. Die Ergebnisse könnten einen Arzt auch dazu veranlassen, die Dosierung zu ändern, häufigere Nachuntersuchungen zur Identifizierung früher Anzeichen von Leberschäden durchzuführen oder die Medikation komplett zu ändern.

In der Arzneimittelforschung könnte der Test dazu beitragen, Personen mit einem hohen Risiko für Leberschäden von einer klinischen Studie auszuschließen, damit der Nutzen eines Medikaments genauer beurteilt werden kann.

Lebertoxizität hat im Laufe der Jahre zu einer Reihe von Fällen eines Arzneimittelversagens geführt. Laut Takebe wurde beispielsweise im Jahr 2014 im Laufe klinischer Phase-III-Studien ein potenzielles Antidiabetikum namens Fasigliam zurückgezogen: Bei einigen Teilnehmern (Rate ca. 1:10.000) traten erhöhte Spiegel von Enzymen auf, die auf eine mögliche Leberschädigung hindeuteten.

Zwar erschien ein solches Risiko als gering, doch es gab zu diesem Zeitpunkt keine Möglichkeit vorherzusagen, welche Personen eine DILI entwickeln würden. Dies ließ das Medikament inakzeptabel gefährlich erscheinen. Der neue polygene Risiko-Score würde jedoch die Herstellung von Leberorganoiden mit wichtigen Risikovarianten ermöglichen, um die potenzielle Schädlichkeit eines Medikamentes zu ermitteln, bevor es von Patienten eingenommen wird.