Hautregeneration: Wissenschaftler identifizieren Schlüsselmechanismus der Kontrolle des Prozesses

Beim Differenzierungsprozess von Hautstammzellen spielt ein molekularer Schalter, der mit dem Protein Cyclin-abhängige Kinase 9 (CDK9) arbeitet, früh eine entscheidende Rolle: Ein Forschungsteam der Northwestern University (USA) hat ihn kürzlich identifziert.

Dieser Schalter ist in den Stammzellen auf „aus“ gestellt. Wird er eingeschaltet, kommt es zu einer sofortigen Aktivierung einer bestimmten Gruppe von Genen und der Auslösung nachgeschalteter Genregulatoren, wodurch die Hautzellen nach und nach eine Barrierefunktion erlangen können. Die Forschungsergebnisse haben laut den Autoren neben dem grundlegenden Verständnis der Hautregeneration Relevanz für ein verbessertes Verständnis von Krebserkrankungen und Wundheilung.

„Hautstammzellen müssen ständig Entscheidungen treffen, um entweder mehr Kopien von sich selbst anzufertigen – ein Prozess, der als Selbsterneuerung bezeichnet wird – oder ihr Schicksal in Richtung Differenzierung zu lenken. Ein empfindliches Gleichgewicht zwischen diesen beiden Entscheidungen ist entscheidend, um die Unversehrtheit der Haut und ihre Barrierefunktion aufrechtzuerhalten“, erklärt Prof. Xiaomin Bao, Stammzellenbiologin an der Northwestern University, die die Studie leitete.

Entdeckung des Schalters

Die Integrität der Epidermis beruht auf Untergruppen von Hautstammzellen für die kontinuierliche Erneuerung und Differenzierung, wodurch täglich Zellverluste ausgeglichen werden.  Der Differenzierungsprozess beinhaltet signifikante Veränderungen von mehr als 6000 Genen, wodurch die Proliferation von Stammzellen gestoppt wird, während Gene mit Barrierefunktion aktiviert werden.

Durch die Integration von Genomik, Genetik und pharmakologischer Hemmung in menschliche Hautmodelle stellten Bao und ihr Team fest, dass der Kinase-Aktivitätsschalter des Proteins CDK9 eine Schlüsselrolle dabei spielt, dass sich Zellen dafür entscheiden, die Differenzierung einzuleiten und nach und nach die Barrierefunktion des Gewebes zu übernehmen. Die Kinase-Aktivität ist im Stammzellzustand ausgeschaltet, und die schnell reagierenden Gene, die direkt von der Kinase kontrolliert werden, werden unterdrückt. Wenn die Kinaseaktivität eingeschaltet ist, werden die schnell reagierenden Gene aktiviert, die anschließend die nachgeschalteten Effektoren induzieren – eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Barrierefunktionsgenen weiter vorantreiben können.

CDK9 spielt eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Genexpression im Schritt der Transkription. Im Stammzellzustand wird CDK9 im „Aus“-Zustand gehalten, wenn es zusammen mit den Proteinen AFF1 und HEXIM1 auf der DNA gebunden ist. Es wartet auf spezifische zelluläre Signale wie die Aktivierung der Proteinkinase-C-Signalübertragung. Sobald die Signalübertragung aktiviert ist, reicht dies aus, um CDK9 vom inaktiven in den aktiven Zustand zu schalten, was die schnelle Synthese von RNA aus den direkt von CDK9 gebundenen Genomregionen ermöglicht, wie die Wissenschaftler feststellten.

Der Wechsel läuft schnell ab. „Alle Komponenten sind tief in den Stammzellen einsatzbereit“, erklärt Bao. Wenn die Stammzelle bestimmte externe Signale empfängt, erfolgt die Reaktion im Zellkern sehr schnell. Dabei führt aktiviertes CDK9 rasch dazu, dass schnell reagierende Gene wie ATF3 innerhalb von nur einer Stunde exprimiert werden. Die Expression von ATF3 induziert wirksam mehrere nachgeschaltete Transkriptionsfaktoren, um das Zellschicksal in Richtung Differenzierung neu zu verdrahten. Dieser schnelle Schalter für die Genaktivierung basiert auch auf der Vorrekrutierung der RNA-Synthesemaschinerie zusammen mit CDK9 für die schnell reagierenden Gene, bevor die Signalübertragung aktiviert wird.

„Wir erforschen hier unbekanntes Gebiet“, sagt Bao. „Die Regulierung der Stammzellen ist grundlegend für die Aufrechterhaltung der Integrität menschlichen Gewebes. Wir haben einen Schlüsselmechanismus gefunden, der die Veränderung des Schicksals von Hautstammzellen in Richtung Differenzierung einleitet, ein integraler Regenerationsprozess. Mehr über die grundlegenden molekularen Mechanismen zu erfahren, kann zum Verständnis vieler verschiedener Erkrankungen beim Menschen beitragen.“