Hefepilze: Auslöser veränderter Immunreaktionen bei chronischen Darmentzündungen

Mitglieder des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) haben herausgefunden, dass eine fehlgeleitete Immunreaktion auf Hefepilze eine wichtige Rolle bei Morbus Crohn spielen könnte.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen liegt eine überschießende oder fehlgeleitete Entzündungsreaktion zugrunde. Man geht davon aus, dass dabei das Immunsystem fälschlicherweise auch auf Mikroorganismen im Darm reagiert, die im gesunden Zustand keine entzündliche Immunreaktion hervorrufen. Aber welche Mikroorganismen diese Immunantwort auslösen und wie die Immunzellen genau reagieren, ist bislang weitestgehend unbekannt. Nun haben Forschende des Exzellenzclusters PMI herausgefunden, dass Hefepilze hierbei eine wichtige Rolle spielen könnten. Ihre Erkenntnisse haben die Forschenden der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, am Montag in „Nature Medicine“ veröffentlicht.

Das Immunsystem hat die wichtige und zugleich schwierige Aufgabe mit dem Mikrobiom zu interagieren, das heißt die dort lebenden Mikroben zu tolerieren aber sie gleichzeitig auch in Schach zu halten. Bei Morbus Crohn ist jedoch nach aktuellem Forschungsstand diese Interaktion gestört: Hier reagieren die Immunzellen zu stark auf bestimmte Bestandteile im Mikrobiom. Bisher wenig beachtet: Hefepilze als Entzündungs-Trigger

Eine wichtige Rolle bei der gestörten Immuntoleranz bei Morbus Crohn spielen T-Zellen. „Wir wollten herausfinden, welche Mikroben bei M. Crohn eine veränderte T-Zell-Reaktion auslösen“, erklärt die Erstautorin der Arbeit, Gabriela Rios Martini, Doktorandin in der Forschergruppe von Prof. Petra Bacher am Institut für Immunologie und dem Institut für klinische Molekularbiologie, CAU und UKSH.
Dazu hat das Team sich die Reaktion bestimmter T-Zellen auf verschiedene Mikroben in Blut- und Gewebeproben von Patienten im Vergleich zu gesunden Menschen angesehen. „Zuerst haben wir die Reaktion auf bestimmte Bakterien untersucht, da diese einen großen Teil des Mikrobioms ausmachen, doch hier konnten wir mit den bislang untersuchten Spezies keine Unterschiede zwischen Erkrankten und Gesunden feststellen“, so Rios Martini weiter. „Dann haben wir uns aber die T-Zell-Reaktionen auf Hefepilze, wie verschiedene Candida– oder Saccharomyces-Spezies, angesehen und dort überraschend eine massiv verstärkte T-Zell-Reaktion bei M.-Crohn-Patientinnen und -Patienten festgestellt.“ Untersucht hatten die Forschenden die Reaktion auf sowohl Hefepilze, die Teil des natürlichen, gesunden Mikrobioms sind, als auch Hefepilze, die vor allem über die Nahrung in den Darm gelangen.

Kreuzreaktivität: T-Zellen reagieren auf viele verschiedene Hefepilze

Um mehr über die funktionellen Eigenschaften der T-Zellen zu erfahren und auch die T-Zell-Rezeptoren zu untersuchen, haben die Forschenden die gegen die Hefepilze reagierenden T-Zellen sequenziert. Bacher und ihr Team haben so festgestellt, dass bei Erkrankten vor allem T-Zellen vorkommen, deren T-Zell-Rezeptoren gegen viele verschiedene Candida– und Saccharomyces-Spezies reagieren können. „Offenbar erkennen die T-Zellen spezifisch einen bestimmten Teil in diesen verwandten Hefepilzen, der in vielen der untersuchten Spezies vorkommt“, erklärt die Seniorautorin Bacher vom Institut für Immunologie und dem Institut für klinische Molekularbiologie, CAU und UKSH. „Das bedeutet, dass die T-Zellen nicht nur auf eine bestimmte Hefe-Spezies reagieren, sondern durch viele verschiedene Candida– und Saccharomyces-Hefen aktiviert werden können“, führt Bacher weiter aus. In dieser Kreuzreaktivität sehen Bacher und ihr Team auch eine Erklärung, warum die Hefe-spezifischen T-Zellen zur chronischen Entzündungsreaktion beitragen könnten.

„Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass nach einer anfänglichen T-Zell-Reaktion gegen Hefepilze der wiederholte Kontakt mit Antigenen, die in mehreren Hefepilzen vorkommen, zur Aktivierung und Vermehrung der kreuzreaktiven T-Zellen führt. Die Immunreaktion wird also vermutlich immer wieder ausgelöst, was wahrscheinlich auch zur Chronifizierung der Entzündung beiträgt“, sagt Bacher. Dabei könnten neben den im kommensalen Hefepilzen im Darm auch die täglich aus der Nahrung aufgenommenen Hefen eine Rolle spielen.

Zukünftig neue therapeutische Ansätze bei M. Crohn untersuchen

„Aus den Erkenntnissen ergeben sich auch mögliche neue therapeutische Ansätze“ sagt Prof. Stefan Schreiber, Sprecher des Exzellenzclusters PMI und Direktor der Klinik für Innere Medizin I, UKSH, Campus Kiel, und des Instituts für klinische Molekularbiologie, CAU und UKSH, Campus Kiel, mit dessen Zusammenarbeit die Studie durchgeführt wurde. „Die Erkenntnisse helfen uns dabei die Entstehungsmechanismen von Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn besser zu verstehen. Hefepilze sind hierbei bislang viel zu wenig beachtet worden. Wir haben erstmals starke Hinweise für eine Beteiligung Hefe-reaktiver T-Zellen an der Entzündungsreaktion bei Morbus Crohn identifiziert. Nun sind weitere Untersuchungen erforderlich, um ihren direkten Beitrag zur Pathophysiologie der Krankheit zu bestimmen“, erklärt Schreiber.

In weiteren Studien wollen die Forschenden nun untersuchen, wie sich der Verzicht auf Hefen in der Ernährung oder die Eliminierung der Hefepilze im Darm durch eine antifungale Therapie auswirkt. Ein anderer Ansatz wäre gezielt die kreuzreaktiven Hefe-spezifischen T-Zellen durch zelluläre Therapien außer Gefecht zu setzen. Diese weiterführenden Studien werden klären, ob potenzielle zukünftige Therapien, die direkt auf die Hefepilze im Darm oder auf die Hefe-spezifische T-Zellen abzielen, auch klinisch wirksam sind, so das Forscherteam.