Hepatozelluläres Karzinom: ADVANCE-Forscher auf der Suche nach therapeutischem RNA-Impfstoff

Im Rahmen des internationalen Forschungsprojektes ADVANCE wollen Forschende die Entwicklung eines mRNA-Krebsimpfstoffes zur Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC) entwickeln. Dieser soll das Immunsystem mit neuartigen Zielstrukturen trainieren und es so in die Lage versetzen, Leberzellkrebs wirksamer zu bekämpfen.

Das Konsortium, an dem auch Dr. Andreas Schlosser von der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Universitätsmedizin Frankfurt beteiligt ist, sucht nach Peptiden, die spezifisch für das HCC sind. Als mögliche Anwendung untersucht das Konsortium einen mRNA-Krebsimpfstoff.

Krebsimpfstoffe sind seit Jahren Gegenstand intensiver Forschung. Anders als vorbeugende Impfungen gegen Infektionskrankheiten sollen Krebsimpfstoffe das Immunsystem bei einer bereits bestehenden Krebserkrankung gegen Tumorzellen mobilisieren. ADVANCE sucht hierbei nach bisher wenig erforschten Tumorpeptiden für eine solche Strategie.

Die entscheidende Frage lautet: Welche Peptide verraten eine Krebszelle, ohne zugleich in gesundem Gewebe verbreitet zu sein? Hier setzt die Arbeit von Schlosser und seinem Team an. Der Frankfurter Wissenschaftler erläutert: „Beim Hepatozellulären Karzinom unterscheiden sich die Tumoren stark voneinander. Gleichzeitig stehen häufig nur wenige durch Mutationen veränderte Peptide als geeignete Zielstrukturen zur Verfügung. Deshalb suchen wir nach weiteren, möglichst tumorspezifischen Peptiden.“

Im Fokus: Kryptische Peptide

Besonders interessieren sich die Forschenden für kryptische Peptide, die unter zellulärem Stress in Tumorzellen vermehrt auftreten. „Wir wollen herausfinden, welche dieser kryptischen Peptide auf Leberkrebszellen präsentiert werden und in gesundem Gewebe möglichst nicht vorkommen“, erläutert Schlosser. Dafür kombiniert sein Team Massenspektrometrie, RNA-Sequenzierung und computergestützte Verfahren einschließlich künstlicher Intelligenz.

Die Entdeckung bislang unbekannter Zielstrukturen für die Krebsimmuntherapie ist ein neuer Forschungsschwerpunkt der Frankfurter Hautklinik unter der Leitung von Prof. Bastian Schilling. Die Arbeitsgruppe „Tumorantigen-Entdeckung und Translationale Immuntherapie“ verfolgt diesen Ansatz nicht nur beim Leberkrebs, sondern auch beim Melanom und weiteren Tumorarten.

Verpackung in Lipidnanopartikel

Erweisen sich bestimmte kryptische Peptide als ausreichend tumorspezifisch und immunologisch geeignet, will ADVANCE daraus Kandidaten für mRNA-Krebsimpfstoffe entwickeln. Die mRNA trägt die Bauanleitung für die kryptischen Peptide und wird zu ihrem Schutz in Lipidnanopartikel verpackt.

Die Lipidnanopartikel sollen dann von Immunzellen oder anderen Zellen aufgenommen werden. Diese stellen anhand der mRNA-Bauanleitung die Peptide her und präsentieren sie anschließend an der Oberfläche. Ziel ist es, so der Projektplan, eine gezielte T-Zell-Antwort auszulösen, die Leberkrebszellen erkennen und bekämpfen kann.

Die Projektkoordinatorin Dr. Puri Fortes vom Cima Universidad de Navarra (Spanien) betont: „Wir möchten in einer Machbarkeitsstudie prüfen, ob sich diese bislang wenig untersuchten Tumorantigene für einen therapeutischen RNA-Impfstoff nutzen lassen.“ Langfristig könnte der Ansatz auch für andere Tumorarten relevant werden. Bis zu einer möglichen klinischen Anwendung sind jedoch viele Entwicklungs- und Prüfschritte erforderlich.

ADVANCE wurde im Rahmen des EIC Pathfinder Open ausgewählt, einem Förderinstrument des EU-Rahmenprogramms Horizon Europe. Der Europäische Innovationsrat (EIC) unterstützt damit frühe, wissenschaftlich und technologisch risikoreiche Forschungsansätze. Er fördert das internationale Forschungskonsortium ADVANCE mit rund 3,8 Millionen Euro.

Die Partner von ADVANCE sind