Hepatozelluläres Karzinom: Biomarker kann Ansprechen auf Immuntherapie vorhersagen

Laut einer präklinischen Studie könnte es bald möglich sein, anhand eines gegensätzlichen Proteinpaares zu bestimmen, welche Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom (HCC) von einer Immuntherapie profitieren werden.

In ihrer Untersuchung haben die Forschenden von Weill Cornell Medicine (USA) neue Erkenntnisse zu dem Proteinpaar p62/NBR1 gewonnen und die gegensätzlichen Funktionen dieser beiden Proteine bei der Regulierung der Interferonreaktion in hepatischen Sternzellen gewonnen. Laut den Ergebnissen lassen sich anhand hoher Konzentrationen des immunsupprimierenden NBR1 in diesen spezialisierten Zellen Patienten identifizieren, die wahrscheinlich nicht auf Immuntherapien ansprechen. Die Studie zeigt auch, dass Strategien zur Senkung von NBR1 in Tiermodellen dazu zur Verkleinerung von Tumoren beitrugen, was auf einen potenziellen neuen therapeutischen Ansatz für diejenigen Patienten hindeutet, die nicht auf eine Immuntherapien reagieren.

Gegensatzpaar von Proteinen

„P62 und NBR1 sind Yin und Yang“, erklärt der Co-Leiter der Studie, Onkologe und Pathologe Prof. Jorge Moscat vom Sandra and Edward Meyer Cancer Center an der Weill Cornell Medicine. „Sind die Werte für p62 in hepatischen Sternzellen hoch, ist ein Patient vor Krebs geschützt – anders, als es bei NBR1 der Fall ist. Sind die Werte aber niedrig, wird das Immunsystem geschwächt. Bei hohen Werten für NBR1 wird das Immunsystem gedämpft, sind die Werte für NBR1 aber niedrig, verstärkt sich die Immunreaktion.“

„Die Leber ist ein Organ, dessen Immunsystem enorm unterdrückt ist“, erläutert Co-Studienleiterin Prof. Maria Diaz-Meco, die ebenfalls am Sandra and Edward Meyer Cancer Center an der Weill Cornell Medicine tätig ist. „Die Reaktivierung des Immunsystems ist ein sehr attraktiver Ansatz, der jetzt Früchte trägt.“

Allerdings sprechen nicht alle Patienten auf die Immuntherapie an, und nur ein kleiner Prozentsatz erreicht eine langfristige Remission. Derzeit lässt sich nicht vorhersagen, welche Patienten davon profitieren würden. „Wir brauchen Biomarker, um zu erkennen, welche Patienten reagieren und wer langfristig überleben wird“, erklärt die Onkologin und Pathologin. Die Forschenden machten sich deshalb daran, nach Biomarkern und potenziellen therapeutischen Zielen zu suchen. Dafür erforschten sie, was bei den Heilungsmechanismen der Leber falsch läuft und zu Krebs führt. Frühere Untersuchungen hatten ergeben, dass die Werte des tumorunterdrückenden Proteins p62 bei Patienten, die ein HCC entwickeln, irreversibel gesenkt sind.

Aktivierung versus Abbau von STING

Die neue Studie zeigt nun, dass p62 normalerweise eine Immunreaktion fördert, indem es ein Protein namens STING aktiviert, das NBR1 aus dem Weg schiebt und eine Immunreaktion auslöst, die Tumorzellen zerstört. NBR1 hingegen fördert den Abbau von STING und blockiert die Immunreaktion. Das Entfernen von NBR1 aus Lebersternzellen bei Mäusen mit Leberzellkarzinom führte zum Erhalt der Immunreaktion und ließ Tumore schrumpfen, selbst wenn die p62-Werte niedrig blieben.

Das Team untersucht nun, wie es eine Therapie entwickeln kann, die NBR1 bei Patienten abbaut und dessen Interaktion mit STING blockiert. Ziel ist es, das Immunsystem zu reaktivieren und die Wirksamkeit der Immuntherapie zu erhöhen. Medikamente, die STING aktivieren, befinden sich ebenfalls in der Entwicklung und könnten einen weiteren Ansatz zur Steigerung der Immunreaktion bei Patienten mit Leberzellkarzinom darstellen. Das Team wird auch untersuchen, ob das Ausschalten von NBR1 dazu beitragen könnte, die Metastasierung vieler Krebsarten zu verhindern oder zu verhindern, dass Tumore therapieresistent werden. Moscat und Diaz-Meco planen, ihre Untersuchungen der Wege, die die Immunreaktion in der Leber regulieren, fortzusetzen. „Wenn wir die molekularen Mechanismen, die diese Prozesse regulieren, nicht vollständig verstehen, wird die Immuntherapie keine Fortschritte machen und wir werden nicht verstehen können, warum sie bei manchen Patienten wirkt und bei anderen nicht“, betont Diaz-Meco.