Hepatozelluläres Karzinom: Mutation steht mit Therapieresistenz in Zusammenhang

Ein von US-Forschern entdeckter genetischer Marker könnte helfen vorherzusagen, bei welchen Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom die Wahrscheinlichkeit am größten ist, dass sie eine Resistenz gegen den Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib entwickeln.

„Arzneimittelresistenzen bei Hepatozellulären Karzinomen sind weit verbreitet, werden aber bisher nicht gut verstanden“, erläutert Dr. David Hsieh, Assistenzprofessor für Innere Medizin in der Abteilung für Hämatologie und Onkologie des University of Texas (UT) Southwestern Medical Center (USA) und Hauptautor der Studie. „Diese Erkenntnisse können möglicherweise als Leitfaden für künftige klinische Studien zur Prävention und Behandlung von Lenvatinib-Resistenzen beim Hepatozellulären Karzinom und anderen Krebsarten dienen.“

In ihrer retrospektiven Studie untersuchten Hsieh und Kollegen die Profile zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die von Krebszellen ins Blut abgegeben wird. Eingeschlossen in die Studie waren 46 Patienten, die sich am UT Southwestern Medical Center beziehungsweise am Parkland Memorial Hospital (ebenfalls in Dallas) wegen eines Hepatozellulären Karzinoms einer Behandlung unterzogen. Sechzehn Patienten wurden mit Lenvatinib behandelt, und 30 erhielten Immuntherapeutika. Durch die Untersuchung der ctDNA, die vor der Behandlung und nach dem Progress der Krebserkrankungen unter der Behandlung gesammelt wurde, konnte das Forschungsteam Unterschiede in den genetischen Profilen von Krebserkrankungen identifizieren, sobald diese gegen die Behandlung resistent geworden waren.

In Proben von Patienten, die Lenvatinib erhielten, nahm die Anzahl der Mutationen in den Genen EGFR und ERBB2 sowie die Anzahl der in Krebszellen vorhandenen Kopien der Gene tendenziell zu. Bei Patienten, die eine andere Therapie erhielten, waren diese Verbesserungen nicht zu beobachten. Dies deutet laut den Forschenden darauf hin, dass die Veränderung eine Reaktion auf Lenvatinib war. Es sei bekannt, so schreiben sie, dass EGFR und ERBB2 eine Rolle beim Zellwachstum spielen und bei vielen Krebsarten mutiert sind. Im Falle des Hepatozellulären Karzinom jedoch wurden sie bislang kaum berücksichtigt.

Als nächstes führte Hsiehs Arbeitsgruppe eine zusätzliche Analyse von 227 Patienten durch, die in Krebszentren überall in den USA wegen eines Hepatozellulären Karzinoms behandelt wurden. Bei etwa 62,5 Prozent der Patienten ohne EGFR- oder ERBB2-Mutationen vor der Behandlung schrumpfte der Tumor nach Beginn der Lenvatinibtherapie oder blieb stabil, verglichen mit 20 Prozent in der Gruppe derjenigen, die EGFR- oder ERBB2-Mutationen aufwiesen. Im Durchschnitt hatten Patienten mit EGFR- oder ERBB2-mutierten Tumoren eine kürzere Überlebenszeit als diejenigen, deren Tumoren diese Mutationen fehlten.

Anhand einer nationalen Kohorte von 1616 Patienten berechneten die Wissenschaftler dann, dass etwa elf Prozent der Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom Mutationen in EGFR oder ERBB2 besaßen. Die Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass diese Patienten weniger wahrscheinlich auf Lenvatinib ansprechen. In Zukunft könnten diesen Patienten alternative oder kombinierte Behandlungen angeboten werden, erklärte Hsieh. „Diese Arbeit könnte einen neuen Marker definieren, um Patienten für bestimmte Behandlungen auszuwählen“, fasst er zusammen. „Sie deutet auch darauf hin, dass Medikamente, die auf EGFR und ERBB2 abzielen, in Kombination mit Lenvatinib bei ausgewählten Patienten eine sehr wirksame Behandlung darstellen könnten.“

Teilweise auf der Grundlage der Ergebnisse will das UT Southwestern Medical Center nun nach eigenen Angaben routinemäßige Analysen auf genetische Mutationen bei Hepatozellulären Karzinomen durchführen. Dies werde in den meisten Krankenhäusern bei Leberkrebs nicht getan, heißt es in einer Pressemitteilung. Allerdings wartet man noch auf die Ergebnisse größerer Validierungsstudien, bevor auf der Grundlage dieser Sequenzierung Veränderungen in der Therapie empfohlen werden.