Herpes-simplex-Virus: Virale Kinaseaktivität kontrolliert akute und latente Infektion

Das Herpes-simplex-Virus 2 imitiert körpereigene Enzyme und reguliert über Phosphorylierung eine eigene Kinase. So steuert es den Wechsel zwischen aktiver Infektion und Latenz – ein potenzieller Ansatzpunkt für neue Therapien.

Viren haben verschiedene Strategien entwickelt, um die Kontrolle über zelluläre Abläufe zu erlangen und ein für ihre Replikation günstiges Milieu zu schaffen. Eine zentrale Strategie ist die Nachahmung regulatorischer Faktoren des Wirts, die wichtige zelluläre Signalwege steuern. Da eine Infektion die zelluläre Umgebung jedoch drastisch verändert, unterscheiden sich die Regulationsmechanismen viraler Faktoren häufig von denen der Wirtsfaktoren.

CDK-Mimikry durch Herpesvirus-Kinasen

Die reversible Phosphorylierung durch Kinasen dient als Schalter, um zentrale zellzyklusregulierte Proteine zu aktivieren oder zu deaktivieren. Einige virale Proteinkinasen der Herpesviren sind strukturell konserviert und imitieren menschliche Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs). Herpes-simplex-Virus 2 (HSV-2) verursacht Haut- und Genitalinfektionen, Meningitis sowie neonatale Erkrankungen und etabliert häufig eine lebenslange Infektion mit Phasen der Latenz und wiederkehrenden Reaktivierungen. Das Verständnis der Mechanismen, die die CDK-Mimikry durch HSV-2 regulieren, kann zur Entwicklung neuer antiviraler Therapien und präventiver Impfstoffe beitragen.

Vor diesem Hintergrund untersuchten Yasushi Kawaguchi und Naoto Koyanagi von der Universität Tokio die Mechanismen der Phosphorylierungs-vermittelten CDK-Mimikry durch konservierte Herpesvirus-Proteinkinasen (CHPKs). Kawaguchi erläutert: „Wir konnten zeigen, dass UL13, die CHPK von HSV-2, die funktionellen und regulatorischen Mechanismen von CDKs nachahmt. Diese Nachahmung durch UL13 trägt nicht nur zur Unterdrückung einer letalen Infektion im Gehirn bei, sondern auch zur effizienten Reaktivierung des Virus. Unsere Ergebnisse offenbaren einen Teil der ausgeklügelten Strategie, mit der das Virus seine Persistenz im Wirt sichert.“ Die Ergebnisse in den „Proceedings of the National Academy of Sciences” veröffentlicht.

Regulation durch Tyrosinphosphorylierung

CDKs besitzen zwei strukturell und funktionell unterschiedliche Domänen: die N- und die C-Domäne. Die N-Domäne enthält ein hochkonserviertes Motiv, in dem die Phosphorylierung spezifischer Serin/Threonin- und Tyrosinreste die katalytische Aktivität inhibiert. Die Forschenden prüften, ob UL13 an der entsprechenden Tyrosinposition im konservierten Motiv in Zellen phosphoryliert wird, die entweder mit Wildtyp-HSV-2, UL13-defizientem HSV-2 oder HSV-2 UL13-Y162F (bei dem UL13 Tyr-162 durch Phenylalanin ersetzt ist) infiziert wurden. Ein Antikörper gegen tyrosinphosphoryliertes UL13 reagierte stark mit Lysaten aus Wildtyp-infizierten Zellen, jedoch nicht mit Lysaten aus Mock-kontrollierten Zellen, UL13-defizienten HSV-2 oder HSV-2 UL13-Y162F. Bemerkenswert war, dass die Phosphorylierung nach 24 Stunden nach Infektion ausgeprägter war als nach 12 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Tyrosinphosphorylierung von UL13 im späteren Verlauf der HSV-2-Infektion erfolgt.

Weitere Mutationsanalysen zeigten, dass eine phosphomimetische Mutation des Tyrosins in UL13 die Phosphorylierung aller UL13-Substrate reduzierte, was auf eine Herunterregulierung der katalytischen Aktivität durch Phosphorylierung hindeutet. Ähnliche Effekte wurden auch für andere Herpesvirus-Unterfamilien beobachtet. Zudem führte die phosphomimetische Mutation an Tyrosin in HSV-2 UL13 zu einer Herabregulierung der Virusreplikation und Pathogenität im Gehirn von HSV-2-injizierten Mäusen während der aktiven lytischen Phase. Im Gegensatz dazu war bei mit HSV-2 infizierten Meerschweinchen die Phosphorylierung des UL13-Tyrosinrests notwendig, um eine erneute Infektion nach der Latenz zu etablieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die CDK-Mimikry durch UL13 sowohl die akute lytische als auch die latente HSV-2-Infektion in vivo reguliert.

Bedeutung für virale Persistenz und therapeutische Ansätze

Insgesamt hebt die Studie einen neuen Regulationsmechanismus der CDK-Mimikry hervor, der Herpesviren ermöglicht, im Wirt zu persistieren und sich auszubreiten, während das Überleben des Wirts und die virale Persistenz über die Lebensspanne des Wirts hinweg ausbalanciert werden. Kawaguchi schließt: „Einblicke in die Regulationsmechanismen der CHPK-Kinaseaktivität könnten zu einem besseren Verständnis der Pathogenitätskontrolle verschiedener Herpesviren führen. Zudem ist der entsprechende Tyrosinrest im konservierten Motiv von CDKs und CHPKs auch in viralen Kinasen von Pockenviren konserviert, was darauf hindeutet, dass auch Pockenviren eine CDK-Regulationsmimikry entwickelt haben könnten.“