Herzinsuffizienz: Stabilisierung der Herzfunktion durch Reaktivierung eines genetischen Schalters

Forschende aus Göttingen haben den Transkriptionsfaktor KLF15 als einen zentralen genetischen Steuerungsmechanismus entdeckt, der bei Herzinsuffizienz aus dem Gleichgewicht gerät. Im Tiermodell zeigte seine Reaktivierung eine deutliche Schutzwirkung.

Eine Herzinsuffizienz führt zu strukturellen Veränderungen im Herzgewebe und die Pumpfunktion verschlechtert sich zunehmend. Bislang war weitgehend unklar, welche Prozesse im Herzmuskel dabei ablaufen und gezielt behandelt werden können.

Ein Göttinger Forschungsteam hat nun herausgefunden, dass das Eiweiß KLF15 eine wichtige Steuerungsfunktion im Herzmuskel übernimmt und bei Herzinsuffizienz deutlich an Aktivität verliert. Maßgeblich beteiligt an dieser Entdeckung war das Team um Prof. Laura Zelarayán, Leiterin der Forschungsgruppe Entwicklungspharmakologie am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG). Gemeinsam mit Dr. Eric Schoger, ehemaliger Postdoktorand, und Rosa Kim, Doktorandin, entwickelten die Forschenden einen Ansatz, diesen Mechanismus gezielt wieder zu aktivieren. Die Studienergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Signal Transduction and Targeted Therapy“ veröffentlicht.

Transkriptionsfaktor KLF15 als genetischer Schalter

Im gesunden Herzen arbeiten Herzmuskelzellen effizient: Sie produzieren Energie und ziehen sich rhythmisch zusammen, um Blut durch den Körper zu pumpen. Unter dauerhafter Belastung gerät dieses Gleichgewicht jedoch durcheinander. Bestimmte Gene werden anders reguliert als im gesunden Zustand. Gene, die für einen stabilen Energiestoffwechsel wichtig sind, werden weniger aktiv. Gleichzeitig werden Programme eingeschaltet, die sonst vor allem aus der frühen Entwicklungsphase des Herzens bekannt sind. Dieser Vorgang wird als pathologische Reprogrammierung bezeichnet und trägt wesentlich zur Verschlechterung der Herzfunktion bei.

Die Göttinger Forschenden konnten zeigen, dass dabei ein wichtiger genetischer „Schalter“ eine zentrale Rolle spielt: der sogenannte Transkriptionsfaktor KLF15. Mit modernen Einzelzellanalysen fanden die Forschenden heraus, dass die Aktivität von KLF15 in erkrankten Herzmuskelzellen deutlich abnimmt. Dadurch geraten zentrale genetische Steuerungsprozesse aus dem Gleichgewicht.

Präziser Eingriff mit moderner Gentechnologie

Anstatt das fehlende Eiweiß künstlich zu ersetzen, wählte das Team einen anderen Ansatz: Mithilfe einer speziellen Variante der CRISPR-Technologie aktivierten sie gezielt das körpereigene KLF15-Gen in Herzmuskelzellen wieder stärker. „Diese Methode, CRISPR-Aktivierung genannt, verändert das Erbgut nicht. Sie sorgt vielmehr dafür, dass ein natürlicher Genschalter wieder angemessen eingeschaltet wird“, erläutert Studienletztautorin Zelarayán.

In einem Tiermodell, bei dem das Herz dauerhaft belastet war, zeigte sich eine deutliche Schutzwirkung. Tiere mit reaktiviertem KLF15 entwickelten eine weniger krankhafte Herzvergrößerung, ihre Pumpfunktion blieb stabiler und sie überlebten länger als unbehandelte Kontrolltiere. Der Ansatz zeigt, dass sich die Herzfunktion durch gezielte Aktivierung körpereigener Schutzmechanismen stabilisieren lässt.

Weniger Narbenbildung im Herzen

„Die Wirkung beschränkt sich dabei nicht nur auf die Herzmuskelzellen selbst. Auch Fibroblasten reagieren positiv“, sagt Zelarayán. Die Reaktivierung von KLF15 führte zur vermehrten Bildung des schützenden Signalproteins AZGP1. Dieses hemmt die Aktivierung der Fibroblasten und kann so die Entstehung von krankhaftem Narbengewebe im Herzen reduzieren.

Zusätzliche Untersuchungen an menschlichem Herzgewebe bestätigten die Bedeutung der Ergebnisse. In Proben von Patienten mit verschiedenen Formen der Herzmuskelerkrankung waren die Mengen des KLF15 deutlich vermindert. Nach Ansicht der Forschenden zeigt die Studie damit erstmals, dass sich ein gestörter genetischer Steuerungsmechanismus im Herzen gezielt normalisieren lässt – mit positiven Auswirkungen auf Struktur und Funktion des Organs.

„Langfristig könnte dieser Ansatz neue Perspektiven für die Behandlung der Herzinsuffizienz eröffnen und sich auch auf weitere molekulare Zielstrukturen übertragen lassen, insbesondere bei Erkrankungen, die nicht auf einzelne Genveränderungen zurückgehen, sondern auf eine Fehlregulation ganzer genetischer Programme“, erläutert Zelarayán.