Hidradenitis suppurativa: Forschende finden Genorte für erhöhtes Erkrankungsrisiko

Forschende von der UNC School of Medicine in Chapel Hill, USA, entdeckten wichtige Genloki, die zum genetischen Risiko für Hidradenitis suppurativa (HS) beitragen. Die gewonnenen Erkenntnisse über die genetischen Grundlagen sollen künftig auch dazu dienen, neue potenzielle Behandlungsmethoden zu entwickeln.

In der Vergangenheit war es nicht möglich, eine spezifische Ursache oder ein spezifisches Gen für HS zu identifizieren. Nun haben Forschende der UNC School of Medicine spezifische Stellen im Genom ausfindig gemacht, die zum genetischen Risiko der Entwicklung von Hidradenitis suppurativa beitragen. „Diese Entdeckung ist von großer Bedeutung, da sich diese Veränderungen möglicherweise auf nahe gelegene Gene auswirken, die zu einer fehlerhaften Entwicklung der Haarfollikel führen und sie für Rupturen prädisponieren“, so Christopher Sayed, MD, von der UNC School of Medicine. Dies führe zu Entzündungen und chronischen Wunden, den klassischen Befunden der Hidradenitis suppurativa.

Die in der Fachzeitschrift „JAMA Dermatology“ veröffentlichte Studie wurde von den Erstautoren Quan Sun aus der Abteilung für Biostatistik und K Alaine Broadaway aus der Abteilung für Genetik geleitet. Sayed war zusammen mit Yun Li, PhD, und Karen Mohlke, PhD, aus der Abteilung für Biostatistik bzw. der Abteilung für Genetik Co-Autor.

Frühere Studien haben gezeigt, dass bis zu 1 von 100 Personen an der Krankheit leidet, was etwa 3,5 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten entspricht, aber die genaue Zahl ist nicht bekannt. Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass schwarze Frauen unter 40 Jahren das höchste Risiko haben, an HS zu erkranken, und dass die Wahrscheinlichkeit, daran zu erkranken, dreimal so hoch ist wie bei weißen Menschen.

Genomweite Assoziationsstudie

Um die genetischen Faktoren hinter HS besser zu verstehen, führte das Forschungsteam eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durch. Diese Art von Studie ermöglicht es, das gesamte Genom zu untersuchen, um Assoziationen zwischen Loki und bestimmten Merkmalen, wie zum Beispiel chronischen Krankheiten, zu finden.

An der Studie nahmen insgesamt 720 Patienten des Hidradenitis Suppurativa Program for Research and Care Excellence (ProCARE) an der Dermatologischen Abteilung der UNC teil. Nach der Entnahme von Speichel- und Blutproben der Patienten wurde die DNA isoliert und zum UNC Genotyping Core gebracht, sodass die Forschenden die DNA-Sequenzen untersuchen konnten, um Unterschiede zwischen den Menschen festzustellen.

Im Rahmen der Assoziationsstudie integrierten die Forschenden die genetischen Informationen der ProCARE-Patienten mit Kontrollpersonen aus der National Longitudinal Study of Adolescent to Adult Health (AddHealth) – einer großen Längsschnittstudie mit 20000 Jugendlichen in den Vereinigten Staaten. Dann kombinierten sie die Ergebnisse mit biologischen und genetischen Proben aus Finnland (FinnGen), dem Vereinigten Königreich (UK BioBank) und dem Vanderbilt University Medical Center (BioVU).

Die Loki hinter Hidradenitis suppurativa

Im Verlauf der Studie fanden die Forschenden genetische Varianten, die auf zwei Gene, SOX9 und KLF5, hinweisen, von denen angenommen wird, dass sie eine Rolle bei der Entwicklung der Haarfollikel und der Epidermis spielen. Bestimmte Mutationen in diesen Loki waren bei Patienten mit HS häufiger zu finden als bei Patienten ohne HS. Dies ist der erste Bericht dieser Art, der erfolgreich Risikoloki für HS identifiziert.

Das Gen SOX9 hat im Körper zwei Funktionen: Es hält die Struktur des Haarfollikels aufrecht und weist den Stammzellen die Aufgabe zu, zu den Zellen zu werden, die den Haarfollikel auskleiden, oder sich in sie zu differenzieren. SOX9 löst auch die Aktivierung von drei anderen Genen aus: MMP1, MMP2 und IL-8, die mit der Entstehung von Basalzellkarzinomen, Melanomen und Entzündungen in Verbindung gebracht werden.

Das andere verdächtige Gen, KLF5, fördert die Bildung von Keratinozyten und die Sekretion von Enzymen, die abgestorbene Hautzellen auffressen. Unkontrolliert produziert der Körper so viel Keratin, dass die Epidermis dick wird und die Haarfollikel blockiert werden können.

„Es sind zwar noch weitere Studien erforderlich, um zu verstehen, wie DNA-Varianten in der Nähe von SOX9 und KLF5 zur Pathophysiologie von HS beitragen, aber beide Gene sind potenziell sehr relevant und wurden bisher nicht mit der Erkrankung in Verbindung gebracht“, so Mohkle, der auch Mitglied des UNC Lineberger Comprehensive Care Center ist.

Variationen in diesem Gen könnten die Entwicklung der charakteristischen Zysten erklären, die bei Patienten mit HS auftreten. Während KLF5 die epidermalen Stammzellen in Schach hält, macht SOX9 dasselbe für die Stammzellen der Haarfollikel. Wenn dieses sorgfältige Gleichgewicht zwischen den Expressionsmustern durch genetische Faktoren gestört ist, könnte dies erklären, warum der Körper chronische Wunden wie Geschwüre und Zysten bildet.

Durch genetische Korrelationsanalysen fanden die Forschenden ebenfalls heraus, dass entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis und Typ-2-Diabetes bestimmte genetische Faktoren mit HS gemeinsam haben könnten. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um mögliche Komorbiditäten zu untersuchen und die biologischen Zusammenhänge zwischen HS und anderen Erkrankungen aufzudecken.

In Zukunft werden Sayed und sein Forschungsteam die genetischen Grundlagen von HS nutzen, um neue potenzielle Behandlungsmethoden für die Krankheit zu entwickeln. Wenn die Forschenden mehr darüber erfahren, wie sich diese kürzlich entdeckten Varianten und die Risikoloki auf die Genexpression auswirken und die Pathogenese von HS beeinflussen, können sie möglicherweise neue Behandlungsstrategien vorschlagen, um die Auswirkungen der Krankheit zu mildern. Zu ihren nächsten Forschungszielen gehört es, weitere Risikoloki in größeren Patientenpopulationen zu finden und zu verstehen, wie einige dieser Varianten den Schweregrad und den Verlauf der Krankheit vorhersagen können.