Hörverlust durch Mutation im CPD-Gen

Eine Mutation im CPD-Gen hat eine seltene Form von angeborenem Hörverlust zur Folge, so das Ergebnis einer aktuellen Studie. Die Autoren konnten auch Therapieansätze mit zwei bekannten Medikamenten aufzeigen.

Mutationen in Gen, das die Carboxypeptidase D (CPD) kodiert, spielen eine entscheidende Rolle bei einer seltenen Form von angeborenem Hörverlust, wie ein internationales Team herausgefunden hat. Die Forschenden der University of Chicago, der University of Miami und mehrerer Institutionen in der Türkei veröffentlichten ihre Ergebnisse im „Journal of Clinical Investigation“.

„Diese Studie ist spannend, weil wir eine neue Genmutation entdeckt haben, die mit Taubheit in Verbindung steht. Und vor allem, weil wir nun ein therapeutisches Ziel haben“, betonte Hauptautorin Rong Grace Zhai, PhD, von der University of Chicago. Obwohl sich die Studie auf Betroffene mit einer seltenen Kombination von Mutationen des CPD-Gens konzentrierte, könnte es weitreichendere Auswirkungen geben, wenn einzelne Mutationen mit altersbedingtem Hörverlust in Verbindung stehen, fügte sie hinzu.

Zusammenhang zwischen Mutation im CPD-Gen und Hörverlust

Die Forscher konzentrierten sich zunächst auf das CPD-Gen, nachdem sie eine eindeutige Kombination von Mutationen in drei nicht miteinander verwandten Familien aus der Türkei identifiziert hatten, die an sensorineuralem Hörverlust (SNHL) litten. Bei der Analyse einer genetischen Datenbank stellten die Wissenschaftler fest, dass auch andere Personen mit CPD-Mutationen Anzeichen eines früh einsetzenden Hörverlusts aufwiesen.

SNHL ist erblich und wird in der Regel in der frühen Kindheit diagnostiziert wird. Sie verursacht einen dauerhaften Hörverlust und gilt als irreversibel. Eine Therapie – jenseits der Versorgung mit Hörgeräten oder Cochlea-Implantaten – gibt es derzeit nicht.

Sensorische Zellen anfällig für Argininmangel

Um dem Mechanismus wie das CPD-Gen das Gehör beeinflusst zu untersuchen, verwendete das Team ein Maus-Modell. Das CPD-Gen kodiert für ein Enzym, das die Aminosäure Arginin produziert. Diese wiederum wird benötigt, um den Neurotransmitter Stickstoffmonoxid (NO) zu erzeugen. Wie das Team zeigen konnte, stören Mutationen im CPD-Gen diesen Signalweg und führen zu oxidativem Stress und Zelltod insbesondere in den Haarzellen.

„Es hat sich herausgestellt, dass CPD den Arginin-Spiegel in den Haarzellen aufrechterhält, um durch die Bildung von Stickstoffmonoxid eine schnelle Signalkaskade zu ermöglichen“, erklärte Zhai. „Und deshalb sind insbesondere diese Haarzellen empfindlicher oder anfälliger für den Verlust von CPD, obwohl es in anderen Zellen des Nervensystems ubiquitär exprimiert wird.“

Arginingmangel ausgleichen: Fruchtfliegenmodell zeigt Vorteile der Behandlung

Das Team verwendete auch Fruchtfliegen als Modell und Sie fanden heraus, dass Fruchtfliegen mit CPD-Mutationen Verhaltensänderungen zeigten, die mit einer Schädigung des Innenohrs einhergehen, wie Hörverlust und Gleichgewichtsstörungen.

Schließlich testeten die Forscher zwei Ansätze zur Behandlung des gestörten Signalwegs: Argininpräparate zum Ausgleich des durch die CPD-Mutation verursachten Argininmangels und das Medikament Sildenafil (Viagra). Von letzterem war bekannt, dass es einen der durch den Verlust von Stickstoffmonoxid beeinträchtigten Signalwege stimulieren würde. Beide Ansätze verbesserten das Überleben der Patientenzellen und reduzierten das Hörverlustverhalten bei Fruchtfliegen.

Das Team habe mit der Studie nicht nur den zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismus für diese Art von Taubheit weiter aufgeklärt, sondern auch einen vielversprechenden Therapieansatz für betroffene Patienten gefunden, kommentierte Zhai die Ergebnisse. Sie betonte: „Dies ist ein gutes Beispiel für unsere Bemühungen, von der FDA zugelassene Medikamente für die Behandlung seltener Krankheiten umzuwidmen.“

Weiter Studien zum NO-Signalweg geplant

Die Studie zeige außerdem den Wert von Fruchtfliegenmodellen für die Erforschung neurologischer Erkrankungen, einschließlich altersbedingter Erkrankungen, so Zhai. „Sie geben uns die Möglichkeit, nicht nur die Pathologie der Krankheit zu verstehen, sondern auch therapeutische Ansätze zu identifizieren“, sagte sie.

Als Nächstes planen die Forscher weitere Studien, um ein tieferes Verständnis des NO-Signalwegs und seiner Rolle im sensorischen System des Innenohrs zu erlangen. Außerdem wollen sie die Prävalenz von CPD-Mutationen in größeren Populationen untersuchen.

(ja/BIERMANN)