HPV und Immunsystem: Lässt sich die therapeutische Impfung wirksamer machen?

Im Mausmodell konnten US-amerikanische Forscher zeigen, wie Humane Papillomviren (HPV) das Immunsystem umgehen und so die Tumorprogression vorantreiben. Die Ergebnisse eröffnen neue Forschungsansätze für eine therapeutische HPV-Impfung.

Das Team um Dr. W. Martin Kast von der Keck School of Medicine der University of Soutern California (USC) in Los Angeles (USA) zeigt in seiner aktuellen Studie, dass HPV 16 Immunzellen in unmittelbarer Umgebung des Tumors umprogrammiert, um so das Abwehrsystem zu umgehen. Die Autoren konzentrierten sich auf die Rolle von Interleukin 23 (IL 23), das bereits in früheren Studien mit Gebärmutterhals- und Kop-Hals-Krebs in Verbindung gebracht worden ist.

Außerdem gelang es Kasts Team, den Prozess der Umprogrammierung bei Mäusen zu blockieren, was die Wirksamkeit eines experimentellen therapeutischen Impfstoffes gegen HPV steigerte. Ihre Studienergebnisse haben die Forscher kürzlich im „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“ veröffentlicht. HPV16 verursacht mehr als die Hälfte aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs und etwa 90 Prozent aller HPV-bedingten Larynxkarzinome.

Therapeutische Impfstoffe mit begrenzter Wirksamkeit

Derzeit befinden sich „therapeutische Impfstoffe” in der Entwicklung, die nach einer HPV-Exposition – selbst wenn die Krebsdiagnose schon gestellt ist – verabreicht werden können, um eine Immunantwort gegen infizierte Zellen durch T-Zellen auszulösen. Diese Impfstoffe werden zu Zeit in klinischen Studien getestet, zeigten aber bisher nur begrenzte Wirksamkeit. Die neuen Studienergebnisse von Kasts Team liefern einen Erklärungsansatz.

Im Zentrum ihrer Studie stand IL-23. Bekannt ist, dass IL-23 bereits eine Rolle bei Gebärmutterhals- und Kehlkopfkrebs spielt – aber welche genau, war bislang unklar. In einer Reihe von Tests an Mäusen und Zellkulturen fanden Forscher um Kast heraus, dass zwei HPV-Proteine, E6 und E7, benachbarte Zellen dazu veranlassen, IL-23 freizusetzen. Das wiederum hindert die T-Zellen daran, den Tumor anzugreifen.

IL23 behindert T-Zellen

„Um den Krebs zu beseitigen, müssen sich die T-Zellen vermehren und die infizierten Zellen zerstören. IL-23 hindert sie jedoch daran, effektiv zu arbeiten, sodass der Tumor weiterwächst“, erklärte der leitende Studienautor Kast, Professor für Molekulare Mikrobiologie und Immunologie, Geburtshilfe und Gynäkologie sowie Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde an der Keck School of Medicine.

Kast und seine Kollegen fanden heraus, dass die Inhibition von IL-23 einen therapeutischen HPV-Impfstoff wirksamer machte, indem diese den T-Zellen ermöglichte, ihre Aufgabe zu erfüllen. Antikörper, die IL-23 hemmen, sind bereits für die Behandlung von Psoriasis und anderen Erkrankungen zugelassen. „Die Tatsache, dass diese Antikörper bereits von der FDA für andere Zwecke zugelassen sind, macht diesen Ansatz vielversprechend – und ermöglicht zudem eine schnelle Umsetzung in der Klinik“, so Kasts Einschätzung.

Kombination von Antikörper und Impfstoff löst stärkere Immunantwort aus

Die Forscher verwendeten eine Kombination aus Zellkulturen, Mausstudien und Genomanalysen, um die Rolle von IL-23 bei durch HPV16 verursachten Krebserkrankungen aufzudecken.

So verabreichten die Wissenschaftler Mäusen HPV16-Tumoren einen therapeutischen Impfstoff. Dieser löste in den Mäusen die Entwicklung spezieller T-Zellen zu Tumorbekämpfung aus. Sie extrahierten diese T-Zellen und kombinierten sie dann in vitro mit IL-23. In Gegenwart von IL-23 war die Fähigkeit der T-Zellen, sich zu vermehren und Krebszellen zu zerstören, verringerte.

Anschließend verabreichten die Forscher Mäusen mit HPV16-Tumoren IL-23-neutralisierende Antikörper. Durch die Inhibition von IL-23 stieg die Anzahl der T-Zellen um den Tumor herum an, die Krebszellen erkennen und abtöten konnten. In Kombination mit dem therapeutischen HPV-Impfstoff löste dieser Ansatz eine stärkere Immunantwort aus. Das führte zu einer längeren Überlebenszeit als jede der beiden Behandlungen allein.

Die Forscher analysierten auch die RNA und das Chromatin von Tumorzellen, um genau aufzudecken, wie die E6- und E7-Proteine von HPV die IL-23-Produktion erhöhen. Das Verständnis des biologischen Mechanismus ist ein wichtiger Schritt hin zu besseren Behandlungen für HPV-bedingte Krebserkrankungen, so Kast.

Neue Behandlungsstrategien

„Therapeutische Impfstoffe regen das Immunsystem zwar dazu an, HPV-spezifische T-Zellen zu bilden, aber sie wirken nicht gut – und jetzt wissen wir auch warum“, so Kast. Die Kombination von experimentellen Impfstoffen mit IL-23-neutralisierenden Antikörpern könnte ihre Wirksamkeit deutlich erhöhen, fügte er hinzu. Er und sein Team entwickeln derzeit einen eigenen therapeutischen Impfstoff, den sie in Kombination mit Anti-IL23-Antikörpern testen wollen.

Die Ergebnisse könnten auch im Hinblick auf Krebsarten bedeutsam sein, die zwar nicht mit HPV in Verbindung stehen, bei denen aber hohe IL-23-Konzentrationen festgestellt wurden – etwa Hodenkrebs und Blasenkrebs. Um zu klären, welche Rolle IL-23 bei diesen Erkrankungen spielt, sind laut den Forschern weitere Untersuchungen erforderlich. (ja/BIERMANN)