Im Tiermodell: SGLT-2-Hemmer wirken möglicherweise auch in deutlich niedrigeren Dosierungen

SGLT-2-Inhibitoren finden Anwendung bei unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 sowie seit kurzem auch bei einer Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion und chronischer Niereninsuffizienz. Eine Untersuchung in einem tierexperimentellen Modell der Herz- und Niereninsuffizienz gelangt nun zu dem Ergebnis, dass bereits ein Zehntel der üblicherweise eingesetzten Wirkstoffmenge eine Fibrose des Herzmuskels und der Niere signifikant reduzieren kann.

Die SGLT-2-Inhibitoren (sodium-dependent glucose transporter-2) revolutionieren zurzeit die Therapiemöglichkeiten bei kardio-renalen Erkrankungen wie Herz- und Niereninsuffizienz: Sie können das Fortschreiten von chronischem Nierenversagen verlangsamen und werden insbesondere auch bei der Herzinsuffizienz erfolgreich eingesetzt. SGLT-2-Inhibitoren wurden primär zur Therapie des Diabetes mellitus entwickelt und genutzt, da sie die Glukose-Reabsorption in der Niere hemmen und damit den Blutzuckerspiegel senken. In der Anwendung zeigte sich insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit Herz- und Niereninsuffizienz ein positiver Effekt, weshalb nach klinischen Studien ihr Zulassungsspektrum um diese Erkrankungen – mit und ohne Diabetes – erweitert wurde.

Unerwünschte Arzenimittelwirkungen können den Einsatz der SGLT-2-Inhibitoren einschränken, etwa eine Ketoazidose oder Infektionen im Genitalbereich. Eine niedrigere Dosierung könnte solche Nebenwirkungen möglicherweise vermeiden. Ob die gebräuchliche Dosierung von SGLT-2-Inhibitoren möglicherweise reduziert werden kann, überprüften Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mehrerer deutscher und chinesischer Universitäten unter der Leitung der V. Medizinischen Klinik an der Universitätsmedizin Mannheim (UMM). Ihre an einem tierexperimentellen Modell gewonnenen Ergebnisse bestätigen diese Vermutung.

Erhöhte Glukoseausscheidung auch bei zehnmal niedrigerer Dosis

SGLT-2 ist der Haupttransporter der Glukoserückgewinnung im Nierentubulus: Beim gesunden Menschen reabsorbiert SGLT-2 etwa 97 Prozent der in den Glomeruli des Nierengewebes filtrierten Glukose und deckt damit etwa 30 Prozent des täglichen Energiebedarfs in Form von Glukose, den der Körper sonst über den Harn verlieren würde. Eine Hemmung des SGLT-2 führt entsprechend zu einer vermehrten Glukoseausscheidung über den Harn.

In einer Dosis-Wirkungs-Pilotstudie am Tiermodell ermittelten die Forschenden zunächst die niedrigste Dosis des SGLT-2-Inhibitors Empagliflozin, die die Glukoseausscheidung im Urin erhöht und damit dessen Wirksamkeit belegt. Der pharmakologische Test zeigte ein Ansprechen schon bei einer 10-mal niedrigeren als der derzeit verwendeten Dosis, nämlich bei 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Gute Wirkung auch bei Herz- und Niereninsuffizienz

In einem zweiten Schritt untersuchten die Forscher in einem Modellsystem der Herz- und Niereninsuffizienz, ob Empagliflozin auch in dieser niedrigen Dosierung seine antifibrotischen Eigenschaften in Herz und Niere entfalten kann. Verglichen wurde mit der Wirksamkeit eines Placebos und einer Standarddosis (5 mg/kg) von Telmisartan, eines blutdrucksenkenden Wirkstoffs aus der Gruppe der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten. Tatsächlich zeigte sich, dass der SGLT-2 Inhibitor bereits ab der niedrigen Dosierung von 1 mg/kg eine Fibrose des Herzmuskels und der Niere signifikant reduzieren kann – vergleichbar der Wirkung des höher dosierten Telmisartan.

Schließlich gelang es den Wissenschaftlern, mittels RNA-Sequenzierung nachzuweisen, dass sowohl Telmisartan als auch Empagliflozin ihre das Herz schützende Wirkung über Gene ausüben, die die Stabilität der Gefäßwand und die Eisenhomöostase im Herzen betreffen, wohingegen der Schutz der Niere Gene betrifft, die für die Funktion des die Gefäße auskleidenden Endothels und den oxidativen Stress wichtig sind.

Dosisanpassung an neue Indikationen?

„Unsere tierexperimentellen Daten deuten darauf hin, dass der SGLT-2 Inhibitor Empagliflozin bei deutlich niedrigeren Dosierungen als bisher angenommen seine Wirkung entfaltet“, sagt Prof. Berthold Hocher, Leiter der Arbeitsgruppe für experimentelle und translationale Nephrologie an der V. Medizinischen Klinik der UMM. Das Ergebnis der im „Journal Biomedicine & Pharmacotherapy“ veröffentlichten Arbeit, ist für die Autorengruppe nicht sehr überraschend, da die Dosis für Empagliflozin ursprünglich für die Indikation Diabetes mellitus Typ 2 entwickelt wurde.

„Es ist nicht selbstverständlich, dass die für die Therapie des Typ 2 Diabetes optimalen Dosen auch die richtigen Dosen für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen bei terminaler Niereninsuffizienz sind“, ergänzt Klinikdirektor Prof. Bernhard Krämer. „Im Sinne der Patienten ist es aber wichtig, die Dosierung im Laufe der Zeit auch an ursprünglich nicht erwartete Indikationen anzupassen.“