Immunerkrankung LRBA-Mangel: Studie enthüllt Nierenkomplikationen

Ein LRBA-Mangel kann die Nierenfunktion beeinträchtigen, indem er die Fähigkeit des Körpers zur Regulierung des Wasser- und Natriumhaushalts stört. Das haben Forscher des Institute of Science Tokyo (Japan) herausgefunden.

Im Körper spielt das auf Lipopolysaccharide ansprechende, Ankerprotein LRBA eine entscheidende Rolle dabei, Proteine ​​an ihren korrekten Bestimmungsort innerhalb der Zellen zu lenken. In Immunzellen trägt es dazu bei, den Transport eines des Immun-Checkpoint-Proteins zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4) zu steuern. Dieses Protein verhindert, dass das Immunsystem übermäßig aktiv wird, erklären die Autoren.

Normalerweise unterstützt LRBA das Recycling von CTLA-4 zurück an die Zelloberfläche, nachdem dieses seine Funktion erfüllt hat. So kann es weiterhin abnormale Immunreaktionen unterdrücken. Mutationen im LRBA-Gen verursachen eine seltene Erbkrankheit, den LRBA-Mangel. Ohne diese Funktion wird CTLA-4 im Zellinneren abgebaut, anstatt recycelt zu werden- Dadurch fällt es dem Körper schwerer, die Immunaktivität zu regulieren. Das führt zu einer Immundysregulation. Der erstmals 2012 beschriebene LRBA-Mangel steht vor allem mit chronischem Durchfall, wiederkehrenden Infektionen, Autoimmunität, Organvergrößerungen und Wachstumsstörungen in Verbindung.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Fumiaki Ando hat nun herausgefunden, dass Patienten mit einem LRBA-Mangel eine Polyurie sowie Elektrolytstörungen entwickeln können. Das erhöht das Risiko einer Dehydratation. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlicht.

Erkrankung erstmals 2012 beschrieben

„Die Studie zeigt als erste, dass ein LRBA-Mangel neben einer Immundysfunktion auch Polyurie mit Elektrolytstörungen verursacht, was die Notwendigkeit einer sorgfältigen Überwachung des Dehydratationsrisikos sowie personalisierter Behandlungsstrategien unterstreicht“, erklärt Ando.

LRBA-Nachweise gibt es auch in Epithelgeweben, darunter in der Niere. Die Forscher stellten fest, dass LRBA eine wichtige Rolle bei der Regulierung zweier Wassertransportkanäle – Aquaporin-2 (AQP2) und Aquaporin-4 (AQP4) – sowie des Natriumhaushalts spielt.

Im Sammelrohr des Nephrons unterstützt LRBA den Transport von AQP2 an die Zelloberfläche bei Dehydratation, wodurch Wasser aus dem Urin rückresorbiert werden kann. Zudem stabilisiert LRBA AQP4, indem es direkt an dieses bindet und dessen Position an der basolateralen Membran aufrechterhält. Dort trägt AQP4 dazu bei, Wasser in den Blutkreislauf zu transportieren. In den Zellen des distalen Tubulus fördert LRBA den Transport des Proteins „sterile 20/SPS1-related proline/alanine-rich kinase“ (SPAK). Das wiederum unterstützt den Na-Cl-Co-Transporter (NCC) aktiviert und die Natrium-Rückresorption.

Bei einem Mangel an LRBA werden diese fein abgestimmten Systeme gestört. Infolgedessen nimmt die Fähigkeit der Nieren zur Harnkonzentrierung ab, und der Wasser- sowie Natriumhaushalt werden beeinträchtigt. Die Forschenden beobachteten diese Auswirkungen sowohl in Daten aus Patientenregistern als auch in Mausmodellen.

Unter 43 Patienten in einem internationalen Register wiesen etwa 20 Prozent eine beeinträchtigte Harnkonzentrierung auf, und 8 litten an Polyurie. Allerdings waren drei dieser Fälle aufgrund eines Typ-1-Diabetes ausgeschlossen. Mäuse, denen LRBA fehlte, schieden große Mengen verdünnten Urins aus. Sie entwickelten unter salzarmer Diät einen niedrigen Blutdruck.

Mögliche Verbesserung durch Antidiuretikum

Die Forschenden untersuchten zudem, ob sich diese nierenbezogenen Auswirkungen verbessern ließen. Bei Mäusen, die die LRBA-Mutation R1442Q aufwiesen, verbesserte die Behandlung mit dem antidiuretischen Wirkstoff Desmopressin die Urinkonzentration innerhalb einer Stunde. Die Ergebnisse deuten laut den Autoren darauf hin, dass Desmopressin dazu beitragen könnte, übermäßigen Harndrang bei einigen Patienten mit spezifischen LRBA-Mutationen zu behandeln.

Einen LRBA-Mangel betrachtete man lange Zeit vorwiegend als Immundefekt. Die Ergebnisse dieser Studie liefern insgesamt neue Erkenntnisse über die Auswirkungen jenseits des Immunsystems und zeigen, dass auch die Nieren erheblich betroffen sind. Das kann das Risiko für Dehydratation und Elektrolytstörungen erhöhen. Diese Probleme können den Flüssigkeits- und Natriumverlust, der bereits durch häufige Symptome eines LRBA-Mangels verursacht wird, weiter verschlimmern.

„Diese molekularen und physiologischen Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit eines Flüssigkeits- und Natriummanagements bei Patienten mit LRBA-Mangel, insbesondere während Krankheitsepisoden“, betont Ando.

(ri/BIERMANN)