Immunität gegen Brustkrebs: Rolle des Stoffwechselenzyms PHGDH untersucht

Eine neue Studie aus China die zeigt, dass das Stoffwechselenzym PHGDH eine besondere Rolle bei der Immunität gegen Brustkrebs spielt.

Ein bei Brustkrebs untersuchter Stoffwechselweg ist die Serinbiosynthese, die durch das Enzym PHGDH reguliert wird. Obwohl seine Rolle im Stoffwechsel gut dokumentiert ist, ist unklar, wie PHGDH das Verhalten von Makrophagen beeinflusst. Aufgrund dieser Herausforderungen ist es notwendig zu erforschen, wie Stoffwechselsignale die Identität und Funktion von Immunzellen in Tumoren beeinflussen, erklären die Autoren.

Ein Forscherteam der Sun Yat-sen-Universität und des Zhejiang Cancer Hospital, beide China, haben nun die Rolle von PHGDH untersucht. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cancer Biology & Medicine“ veröffentlicht.

Umgestaltung des Tumormikromilieus im Fokus

Die Forscher untersuchten zunächst das Verhalten und den Stoffwechsel von Immunzellen in Brustkrebsgewebe und Modellsystemen. Sie fanden heraus, dass die PHGDH-Expression in tumorassoziierten Makrophagen verringert ist und dass diese Zellen eine reduzierte Aktivität bei der Serinbiosynthese und Glykolyse aufweisen.

Bemerkenswerterweise wurde beobachtet, dass PHGDH während der Makrophagenpolarisation in den Zellkern wanderte. Dort bindet es an die Promotoren von GLUD1 und GLS2 und blockiert deren Transkription durch die Verbindung mit STAT3. Diese Unterdrückung bremste den Glutaminstoffwechsel.

Um die Funktion zu testen, manipulierte das Team die PHGDH-Werte in menschlichen und Maus-Makrophagen. Die Hemmung von PHGDH verstärkte Marker für M2-Makrophagen-ähnliches Verhalten und Immun-Checkpoint-Moleküle wie PD-L1, während die Wiederherstellung von PHGDH die Zellen in Richtung M1-Makrophagen-ähnlicher Antitumorzustände lenkte.

Mausmodelle zeigten, dass Makrophagen, die so verändert wurden, dass sie PHGDH überexprimieren, das Tumorwachstum verlangsamten und die Zellproliferation reduzierten. Weitere Experimente zeigten, dass eine Glutamin-Supplementierung oder eine STAT3-Hemmung dem PHGDH-Verlust entgegenwirken und den Regelkreis zwischen Stoffwechsel, Transkription und Immunpolarisierung verstärken könnte.

„Wir kennen PHGDH seit langem als Stoffwechselenzym, aber dass es im Zellkern wirkt und das Immunverhalten direkt reguliert, war unerwartet. Es wirkt wie ein molekularer Schalter – indem es Schlüsselgene unterdrückt, lenkt es Makrophagen von der Tumorunterstützung auf die Tumorbekämpfung um. Das ist ein Paradigmenwechsel in unserem Denken über Stoffwechsel und Immunität“, kommentiert Letztautor Dr. Zhenkun Na.

Neue mögliche Therapiestrategie

Die Entdeckung, dass nukleäres PHGDH Makrophagen umprogrammiert, bietet laut den Autoren neue Therapiestrategien, die auf eine Umgestaltung des Tumormikromilieus abzielen. Durch gezieltes Angreifen von PHGDH könnte es möglich sein, die Immunlandschaft von Tumoren neu zu verdrahten und „schlechte“ Makrophagen in Verbündete der Krebsbehandlung zu verwandeln. Darüber hinaus könnten die PHGDH-Werte als Biomarker zur Stratifizierung von Patienten oder zur Überwachung des Behandlungserfolgs dienen, vermuten die Forscher.

(ri/BIERMANN)