Immuntherapie: Erstes orales Mikrobiom-basiertes Nanomedikament als Booster

Der Darmmikroben-Metabolit DHB fördert die Bildung Antigen-spezifischer, stammzellähnlicher CD8+ T-Zellen durch Hemmung der Glykolyse und Modulation des Akt-mTORC1-Myc-Signalwegs. Die orale Nanoemulsionsformulierung von DHB verbessert dessen Bioverfügbarkeit signifikant und zeigt in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren eine starke Antitumorwirkung.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Young Seok Cho von der Sungkyunkwan University in Suwon und Prof. James J. Moon von der University of Michigan in Ann Arbor hat erfolgreich das nach eigenen Angaben weltweit erste orale, auf dem Mikrobiom basierende Nanomedikament entwickelt. Durch die Nutzung natürlicher Stoffwechselprodukte von Darmbakterien verstärkt das neue Medikament die Fähigkeit von Immunzellen, Krebszellen anzugreifen, signifikant. Die Studie wurde in der neuesten Ausgabe von „Nature Nanotechnology“ veröffentlicht.

3,4-Dihydroxybenzoesäure als starker, aber instabiler Immunbooster

Bislang helfen Immuntherapien gegen Krebs nur einem Teil der Patienten. Um das zu ändern, konzentrierte sich das Forschungsteam auf den Zusammenhang zwischen Darmmikrobiom und Immunität. Dabei entdeckten die Wissenschaftler, dass ein mikrobielles Stoffwechselprodukt namens 3,4-Dihydroxybenzoesäure (DHB) als starker Immunbooster wirkt und die körpereigenen Abwehrkräfte gegen Tumore auf sichere Weise stärkt.

Die Studie zeigte, dass DHB die Stammzelleigenschaften (Stemness) von CD8+ T-Zellen – den primären Immunzellen, die für die Zerstörung von Krebszellen verantwortlich sind – stark fördert. Normalerweise erschöpfen sich T-Zellen und verlieren ihre Kampfkraft durch übermäßige Glykolyse. DHB blockiert diese metabolische Erschöpfung und aktiviert einen Überlebensmechanismus, der es den T-Zellen ermöglicht, aktiv zu bleiben und Krebszellen über einen längeren Zeitraum anzugreifen.

Trotz seines vielversprechenden Potenzials gibt es bei natürlichem DHB ein großes Hindernis: Nach der Einnahme wird es schnell abgebaut und verschwindet innerhalb von Minuten aus dem Körper. Um dieses Problem zu lösen, setzte das Forschungsteam fortschrittliche Nanotechnologie ein. Sie modifizierten DHB chemisch zu einem stabilen Prodrug und verkapselten es anschließend in einer oralen Nanoemulsion auf Ölsäurebasis (Prodrug 201).

Nanoformulierung erhöht die Bioverfügbarkeit

Diese orale Nanomedizin verlängert die Verweildauer des Wirkstoffs im Blutkreislauf drastisch und erhöht seine Bioverfügbarkeit um das 14,3-Fache. In Tiermodellen mit Darmkrebs, Melanom und Brustkrebs lenkte das orale Nanomedikament gezielt regenerierte, stammzellähnliche T-Zellen in die Tumore und führte so zu einer deutlichen Tumorverkleinerung. In Kombination mit einer Immuncheckpoint-Blockade wurden die Tumore in den Testmodellen vollständig eliminiert und ein langfristiges immunologisches Gedächtnis geschaffen, um ein Rezidiv zu verhindern.

„Diese Studie lüftet das molekulare Geheimnis, wie Darmmikroben-Metaboliten unser Immunsystem regulieren, und überträgt dieses Wissen erfolgreich mithilfe der Nanotechnologie in ein praktisches, orales Medikament“, so Cho, der die Forschung leitete. „Durch die Umwandlung bisher ungenutzter mikrobieller Ressourcen in eine sichere und skalierbare Nanomedizin schafft diese Arbeit eine wichtige Grundlage für die Kommerzialisierung Mikrobiom-basierter Krebsimmuntherapien der nächsten Generation.“

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