JAK-Inhibitoren erweitern Behandlungsspektrum bei entzündlichen Hauterkrankungen

Im Vorfeld der wissenschaftlichen Fachtagung Dermatologie KOMPAKT & PRAXISNAH, welche vom 18.-20. Februar 2022 rein virtuell stattfindet, informieren Expertinnen und Experten über die Wirkweise und Vorteile von Januskinase(JAK)-Inhibitoren bei entzündlichen Hauterkrankungen und welche Einsatzgebiete in Zukunft möglich sind.

Zytokine, Enzyme und intrazelluläre Signalwege spielen eine zentrale Rolle bei Entzündungsprozessen dermatologischer Erkrankungen. Sie stehen daher im Fokus therapeutischer Ansätze, wenn es darum geht, diese Signalwege zu durchbrechen. Neben Antikörpern, die bei mittlerer bis schwerer Neurodermitis und bei Psoriasis erfolgreich eingesetzt werden, kommen vermehrt kleine Moleküle (small molecules), die gegen JAK gerichtet sind, zum Einsatz.

Zu den entzündlichen Dermatosen gehören weit verbreitete Hautkrankheiten wie Neurodermitis, Psoriasis, Vitiligo oder auch Alopeacia areata. Für die Therapie verwenden Dermatologinnen und Dermatologen systemisch wirkende Arzneimittel, wenn eine Behandlung mit äußerlich angewandten Mitteln nicht anspricht. Neben erfolgreich eingesetzten antikörperbasierten Therapien (Biologika), konnten in den vergangenen Jahren mit den small molecules beeindruckende Wirkungen gezeigt werden.

Hemmung entzündungsfördernder Zytokinkaskaden

Viele entzündliche Dermatosen entstehen durch proinflammatorische Zytokine. Diese Signalstoffe sind für das Wachsen und Differenzieren von Zellen unentbehrlich und spielen bei der Immunabwehr eine Rolle. Sie sind aber auch ursächlich bei der Entstehung von Autoimmunkrankheiten. An dem Signalweg sind spezielle Enzyme, die Januskinasen, beteiligt, die in der Zelle Bindungsstellen für STAT-Proteine phosphorylieren. Die STAT-Proteine stellen wichtige Transkriptionsfaktoren während der Proteinbiosynthese dar. „Der JAK-STAT-Signalweg ist ein wesentlicher Schlüssel bei der Behandlung immunologischer und chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Wenn es gelingt, entzündungsfördernde Zytokinkaskaden zu stoppen, hat das unmittelbar eine Wirkung auf die Entzündungsreaktion“, erklärt Tagungs- und DDG-Präsident Prof. Michael Hertl. Genau dies tun die JAK-Inhibitoren, indem sie die STAT-Andockstellen besetzen und die Signalkaskade unterbrechen.

Dabei ist der Ansatz, Zytokine zu hemmen, nicht neu. Im Vergleich zu den Biologika, die ebenfalls Zytokine hemmen, richten sich die JAK-Inhibitoren aber nicht nur gegen einzelne, sondern gleich gegen mehrere Zytokine. Die JAK-Hemmer werden bereits seit einigen Jahren erfolgreich bei rheumatoider Arthritis eingesetzt; bei mittelschwerer bis schwerer Neurodermitis und Psoriasis erbrachten sie ebenfalls überzeugende Ergebnisse, was zu der Zulassung einige JAK-Hemmer in der EU führte.

„Aussichtsreich sind diese Systemtherapeutika aber auch bei anderen entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise bei Alopecia areata, ferner auch bei stark juckenden Hauterkrankungen“, erklärt Hertl, Direktor der Klinik für Dermatologie und Allergologie am Universitätsklinikum Marburg.

Wirkung bei kreisrundem Haarausfall

In einer Metaanalyse von 30 kleinen Studien mit JAK-Hemmern bei Alopecia areata sprachen 72,4 Prozent der Patientinnen und Patienten auf die Therapie an, davon 45,7 Prozent mit gutem (50-100 Prozent Nachwachsen der Haare) und 21,4 Prozent mit partiellem Ansprechen (5-50 Prozent Nachwachsen der Haare).¹ In der doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie ALLEGRO wurde die Wirksamkeit von JAK-Hemmern bei Frauen und Männern mit Alopecia areata untersucht. Alle Teilnehmenden hatten zu Beginn einen über 50-prozentigen Haarausfall auf der Kopfhaut. Die Behandlung über 24 Wochen war effektiv und gut verträglich: Im Vergleich zur Placebogruppe hatten die Teilnehmenden der Verumgruppe einen Haarausfall von 20 Prozent oder weniger.²

Das Nebenwirkungsprofil der JAK-Hemmer ist übersichtlich. Infektionen können häufiger auftreten, beispielsweise im Nasen- und Rachenraum oder in den Atemwegen. Harnwegsinfektionen, Magendarmbeschwerden und Akne konnten beobachtet werden. „Wenn eine Infektion akut ist, soll die Therapie mit JAK-Inhibitoren natürlich pausiert werden“, so Hertl. Das gehe aber durch die orale Applikation und kurze Halbwertzeit der Medikamente sehr gut, ergänzt der DDG-Präsident.

Behandlung der Weißfleckenkrankheit

Bei der Behandlung der autoimmun verursachten Vitiligo verbesserte ein JAK 1/2-Hemmer, der per Creme verabreicht wurde, bei circa 50 Prozent der Patientinnen und Patienten gegenüber 3 Prozent bei Placebo die erkrankte Gesichtshaut (Repigmentierung von Vitiligo-Läsionen).³ „Das sind vielversprechende Ergebnisse, die nahelegen, dass diese Creme eine wirksame Therapieoption für Patientinnen und Patienten mit Vitiligo sein könnte“, betont Hertl. „Die bei Kortisonsalben bekannten Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.“

Mit den JAK-Hemmern stehen nun neben den Biologika eine ganze Reihe neuer Medikamente für die Behandlung die Lebensqualität einschränkender Entzündungserkrankungen zur Verfügung.

Quellen:
1. Phan K, Sebaratnam DF. JAK inhibitors for alopecia areata: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 850–6. DOI: 10.1111/jdv.15489
2. King B, Guttman-Yassky E, Peeva E et al. A phase 2a randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitors ritlecitinib and brepocitinib in alopecia areata: 24-week results. J Am Acad Dermatol. 2021 Aug;85(2):379-387. DOI: 10.1016/j.jaad.2021.03.050. Epub 2021 Mar 20.
3. Rosmarin D, Pandya AG, Lebwohl M et al. Ruxolitinib cream for treatment of vitiligo: a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet 2020; 396: 110–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32469-7
4. Klein B, Treudler R, Simon JC. JAK-Inhibitoren in der Dermatologie – kleine Moleküle, große Wirkung? Übersicht über Wirkmechanismus, Studienergebnisse und mögliche unerwünschte Wirkungen. J Dtsch Dermatol Ges. 2022. DOI: 10.1111/ddg.14668_g
5. Reich K, Teixeira HD, de Bruin-Weller M et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021; 397:2169–81.