Klarzelliges Nierenzellkarzinom: IL8-positive-tumorassoziierte Makrophagen fördern die Immuntherapie-Resistenz

Neue Daten aus China zeigen, dass beim klarzelligen Nierenzellkarzinom IL8-positive TAMs eine zentrale Rolle bei der Therapieresistenz spielen. Die Forscher identifizierten die IL8-Blockade als vielversprechenden Ansatz zur Verbesserung der Immuntherapie.

Die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) hat die Therapie des klarzelligen Nierenzellkarzinoms (ccRCC) revolutioniert, doch Resistenzen treten weiterhin häufig auf, erklärt das Forscherteam um Erstautor Yu Dong. Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) prägen die Schnittstelle zwischen Tumor und Immunsystem und tragen zur ICB-Resistenz bei, heißt es weiter.

Obwohl IL8 (CXCL8) als ein an der Tumorprogression beteiligtes Chemokin bekannt war, ist die Rolle von IL8-positiven TAMs beim ccRCC bislang nur unzureichend geklärt, so die Autoren. Ziel ihrer Studie war es daher, die klinische und funktionelle Bedeutung von IL8-positiven TAMs beim ccRCC zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Clinical Cancer Research“ veröffentlicht.

Daten von mehr als 1400 Patienten

Die Wissenschaftler analysierten insgesamt zwei interne und vier externe RCC-Kohorten mit insgesamt mehr als 1400 Patienten, um die klinische Relevanz von IL8-positive TAMs zu bestimmen. Zur Quantifizierung der Infiltration durch IL8-positive TAMs kamen Immunfluoreszenz und IHC zum Einsatz. Die Wissenschaftler setzten Massen- und Durchflusszytometrie sowie Multi-Omics-Verfahren ein, um ihren Phänotyp, ihr Stoffwechselprofil und ihre Immuninteraktionen zu charakterisieren. Außerdem legten sie ex-vivo-Tumorkulturen an, um die IL-8-Blockade sowie deren Kombination mit einer Anti-PD-1-Therapie zu untersuchen.

Im Ergebnis zeigte sich, dass eine starke Infiltration durch IL8-positive TAMs konsistent mit einer Resistenz gegen ICB assoziiert ist. Transkriptom-Analysen ergaben, dass IL8-positive TAMs ein mit der Glykolyse assoziiertes Stoffwechselprogramm annehmen und auf Laktat ansprechen, welches die IL8-Expression direkt fördert. Phänotypisch wiesen IL8-positive TAMs ein immunsuppressives und chemotaktisches Profil auf. Dieses korrelierte mit einer Dysfunktion von CD8-positive-T-Zellen sowie der Anreicherung regulatorischer T-Zellen.

Entscheidend ist laut den Forschern, dass eine IL8-Blockade ex vivo die Erschöpfung von CD8-positive-T-Zellen linderte und in Synergie mit einer PD-1-Hemmung die Antitumor-Immunantworten verstärkte.

Wirksamkeit steigern

IL8-positive TAMs stellen laut den Autoren somit eine metabolisch reprogrammierte und immunsuppressive Subpopulation dar, die beim ccRCC die Resistenz gegen ICB-Therapien vorantreibt. Daraus schlussfolgern sie, dass ein gezielter Angriff auf IL8 diese Resistenz überwinden und die Wirksamkeit der Immuntherapie steigern könnte.

(ri/BIERMANN)