Kolon- und Rektumkarzinom: Validierung einer Therapie, mit der sich eine Chemotherapieresistenz überwinden lässt

Bei einer Behandlung von Kolon- und Rektalkrebs mit Oxaliplatin können mit einer Erweiterung des Wirkstoffes um ein Peptid Nebenwirkungen der Therapie auf normale Tumorzellen, einschließlich einer Chemotherapieresistenz, vermieden werden.

Das hat eine Untersuchung ergeben, die ein multidisziplinäres Team aus Medizinern und Wissenschaftlern vom Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM-Hospital del Mar) und dem Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona, beide Spanien) ergeben. An der Studie waren außerdem Forschende von den Abteilungen für pathologische Anatomie und medizinische Onkologie am Hospital del Mar beteiligt, sowie Wissenschaftler von der Universität Oviedo und von CIBER on Cancer (CIBERONC, alle Spanien). Die Studie stellt laut ihren Autoren einen weiteren Schritt hin zu einem personalisierten Ansatz in der Krebstherapie dar.

Die Forschenden hatten in der Vergangenheit bereits dargelegt, wie sich diese Art der Chemotherapie beziehungsweise der dabei eingesetzte Wirkstoff in den Fibroblasten in der Tumorumgebung ansammelt. Dies führt zur Aktivierung einer Reihe von Genen, die mit einem schlechten Ansprechen auf die Behandlung und mit einer Tumorprogression in Zusammenhang stehen, was die Tumorumgebung stimuliert und Tumorzellen, die die Chemotherapie überlebt haben, dabei hilft, erneut zu proliferieren. Um dies zu verhindern, schlugen die Autoren der aktuellen Arbeit vor, die Gabe von Oxaliplatin um ein die Zellen penetrierendes Peptid zu ergänzen.

„Eine systemische Therapie, die gesunde Organe und die Mikroumgebung des Tumors beeinträchtigt, durch die Hinzufügung eines Peptids zu verändern, erlaubt es uns, sie in etwas Spezifischeres umzuwandeln, in eine gezielte Therapie“, formuliert Dr. Alexandre Calon vom IMIM-Hospital del Mar, einer der Seniorautoren der Studie. „Das bringt uns ein Stück näher an eine personalisierte Medizin.“ Die Schlussfolgerungen der Forschenden basieren auf der Analyse von Tumorproben von fast 200 Patienten mit einem Kolon- und Rektumkarzinom. Zudem wertete die Arbeitsgruppe Ex-vivo-Proben von Tumoren in Mäusen und Patienten aus, um zu zeigen, dass die Ergänzung von Oxaliplatin um ein spezifisches Peptid Nebenwirkungen des Chemotherapeutikums auf normale Tumorzellen reduzierte und die Resistenz gegenüber einer solchen Behandlung minderte.

Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass die Akkumulation von Platin in der Tumormikroumgebung bei Mäusen, die mit dem neuen Ansatz behandelt wurden, dramatisch abnahm: Sie war um das 3,5-Fache geringer. „Wir haben beobachtet, dass die Chemotherapielast in Fibroblasten bei Verwendung des neuen Medikamentes im Vergleich zur Behandlung mit Oxaliplatin allein reduziert war“, erklärt Calon. „Die mindert die Wahrscheinlichkeit der Induktion einer Therapieresistenz von Tumorzellen.“ Es sei wichtig, im Hinterkopf zu behalten, dass „es bei Krebs nicht nur um Tumorzellen geht, sondern dass es auch eine Mikroumgebung bestehend aus Blutgefäßen, Fibroblasten und Immunzellen gibt, die dem Tumor Struktur geben“.

Die Wissenschaftler stellten auch fest, dass die neue Therapie sich bei Mäusen nicht nur in geringerer Menge in der Umgebung des Tumors ansammelte, sondern auch in den Organen, die normalerweise am stärksten durch eine Chemotherapie beeinträchtigt werden – wie das Kolon selbst, die Nieren und die Leber. In diesem Sinne, so erläutert Erstautorin Dr. Jenniffer Linares, „hat die klassische Behandlung eine Reihe von Nebenwirkungen auf den Patienten, von denen wir glauben, dass sie mit der neuen Therapie reduziert werden können, da sich weniger Platin im gesunden Gewebe ansammelt“.

„Diese Studie ist ein entscheidender erster Schritt für die zukünftige klinische Entwicklung von Therapien, die bei Patienten mit Kolon- und Rektalkrebs weniger Nebenwirkungen verursachen und wirksamer sind, indem man die Tatsache berücksichtigt, dass normale Zellen in Tumoren eine wichtige Rolle für die Wirksamkeit einer Behandlung spielen“, erklärt Dr. Clara Montagut, Leiterin der Abteilung für gastrointestinale Tumoren am Hospital del Mar und Forscherin am CIBERONC.

Dr. Daniele Lo Re, einer der Seniorautoren der Arbeit, fasst zusammen: „Indem wir die Struktur von Oxaliplatin chemisch modifizieren, können wir seine Aktivität in der Tumormikroumgebung verändern, ohne dass es an Wirksamkeit verliert. Davon ausgehend können wir darüber nachdenken, diesen Ansatz in den Prozess der Wirkstoffentwicklung einzubinden, indem wir entsprechende zelluläre Modell verwenden, die es uns erlauben, eine größere Zahl potenzieller neuer Wirkstoffe sowohl im Tumor als auch in dessen Mikroumgebung zu validieren.“