Kolorektalkarzinome: Mikrobiell gebildete sekundäre Gallensäuren beschleunigen die Entstehung

Erstmals haben Forschende in funktionellen Studien die kausale Rolle mikrobiell gebildeter sekundärer Gallensäuren bei der Entstehung von Kolorektalkarzinomen nachgewiesen. Die Erkenntnisse stehen im Zusammenhang mit einer fettreichen, westlichen Ernährungsweise.

Die Forschungsergebnisse stellen zudem einen entscheidenden Schritt hin zu mikrobiom‑ und ernährungsbasierten Präventions- und Therapiemöglichkeiten dar. Wissenschaftler von der Technischen Universität München (TUM), der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule (RWTH) Aachen und des Deutschen Institutes für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) haben dazu gerade im Journal „Gut“ veröffentlicht.

Die Ursachen für Kolorektalkarzinome sind teilweise genetisch, aber hauptsächlich durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren bedingt. So steht die westliche Ernährung ‒ reich an Fett und Fleisch und arm an Ballaststoffen ‒ in Zusammenhang mit der Entwicklung des Kolorektalkarzinoms (KRK). Diese Ernährungsweise beeinflusst auch das Darmmikrobiom.

Insbesondere Nahrungsfette stimulieren die Produktion sekundärer Gallensäuren durch Darmbakterien mit 7-alpha-Deshydroxylierungs-Aktivität (7αDH-positive Bakterien). Die dabei entstehende Desoxycholsäure (DCA) ist die am häufigsten vorkommende sekundäre Gallensäure. Von ihr weiß man schon lange, dass erhöhte Konzentrationen das Dickdarmkrebsrisiko steigern können. Kausale Zusammenhänge und mögliche zugrundeliegende Mechanismen waren bisher jedoch unbekannt und mangels guter Modelle wenig untersucht.

Erforschung durch ein spezialisiertes Expertenteam

Um eine ursächliche Rolle von 7αDH-positiven Bakterien bei Dickdarmkrebs belegen zu können, konzipierten DIfE-Forscher in Zusammenarbeit mit dem Collaborative Lab „Westernization of Diet and the Gut“ (WESTGUT), ZIEL – Institute for Food & Health der Technischen Universität München und der Arbeitsgruppe Functional Microbiome, Institute of Medical Microbiology der Uniklinik RWTH Aachen Studien.

In diesen Studien werden die physiologischen Bedingungen eines Menschen so nah wie möglich imitiert. Gleichzeitig wurde sichergestellt, dass die DCA‑Produktion nicht durch den Futterzusatz, sondern ausschließlich durch 7αDH-positive Darmbakterien erfolgte.

Einsatz multidimensionaler Modelle

Das Forscherteam prüfte seine Hypothesen sowohl in Tiermodellen als auch in humanen Darmkrebskohorten. So konnten sie im genetisch veränderten Schweinemodell (APC1311/+) – welches Polypen im Dickdarm entwickelt – zeigen, dass eine westliche Ernährung die experimentell induzierte Dickdarmtumorgenese verschlimmerte.

Dr. Sören Ocvirk, Leiter der Gnotobiologie am DIfE ergänzt: „Wir beobachteten außerdem, dass die erhöhte Proliferation von Epithelzellen mit erhöhten Spiegeln von fäkalen sekundären Gallensäuren, insbesondere DCA, verbunden war. Diesen Zusammenhang konnten wir bei Schweinen durch Colestyramin-Verabreichung umkehren und damit demonstrieren, dass das Binden von Gallensäuren das Tumorwachstum verringern kann.“

Die gezielte Besiedlung von gnotobiotischen (also keimfreien) Mausstämmen mit spezifischen 7αDH-positiven Bakterien induzierte die DCA-Produktion. Das stimulierte ebenfalls das schnelle Wachstum beziehungsweise die Vermehrung von Epithelzellen im Dickdarm, gemessen anhand des Proliferationsmarkers Ki67. Auch kam es zur Veränderung der Expression von Genen, die an der Epithelzell-Differenzierung beteiligt sind.

„Wir konnten in mehreren gnotobiotischen KRK-Modellen zeigen, dass 7αDH-positive Bakterien die Tumorlast im Dickdarm der Tiere erhöhen, während dieser Effekt ausblieb, wenn 7αDH-positive Darmbakterien durch eine genetische Modifikation kein DCA bilden konnten“, erläutert Erstautorin Annika Oßwald vom DIfE die Ergebnisse der experimentellen Studien am Mausmodell. „Dies beweist im Tiermodell eine kausale Rolle von bakteriell gebildeten sekundären Gallensäuren bei der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms.“

Bestätigung experimenteller Ergebnisse anhand unterschiedlicher Kohorten

In Stuhlproben von Teilnehmenden bereits vorhandener Darmkrebskohorten konnten die Forschenden schließlich zeigen, dass Patient mit einem Kolorektalkarzinom im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mehr 7αDH-positive Darmbakterien aufweisen. Dazu gehörte beispielsweise Clostridium scindens. Die Wissenschaftler schlussfolgern, dass die spezifische Detektion dieser Bakterienarten im menschlichen Stuhl helfen kann, Personen mit einem erhöhten Kolorektalkrebsrisiko aufgrund einer ungesunden Ernährung und Lebensweise frühzeitig zu identifizieren. Die Einführung personalisierter Ernährungsinterventionen für diese Personengruppe wiederum könnte helfen, die Produktion sekundärer Gallensäuren zu reduzieren.

Ocvirk fasst die Studienergebnisse so zusammen: „Unsere Ergebnisse zeigen, wie sehr eine westliche fettreiche Ernährung und die damit verbundenen Veränderungen im Dickdarmmikrobiom die menschliche Darmgesundheit langfristig beeinflussen können“.

Zukünftige Studien sollten die zugrundeliegenden Mechanismen weiter untersuchen, um neue Präventions- und Therapieansätze zu finden. So sollten zum Beispiel zusätzliche 7αDH-positive Bakterien-Isolate aus unterschiedlichen Populationen mit unterschiedlicher Ernährung identifiziert, isoliert und untersucht werden, um den Einfluss der Ernährung auf das Darmmikrobiom weiter aufzuklären.