Kombinationstherapien könnten gegen tödliche Lungenkrebserkrankungen helfen

Die Kombination einer neuen Wirkstoffklasse mit zwei weiteren Wirkstoffen hat in einer neuen Studie sowohl bei Mäusen als auch in Versuchen mit menschlichen Krebszellen Lungentumoren signifikant verringert. Die Untersuchung der Wissenschaftler vom Francis Crick Institute und dem Institute of Cancer Research in London befasste sich mit G12C-KRAS-Inhibitoren, die auf eine bestimmte Mutation im KRAS-Gen abzielen. Diese Veränderung kann dazu führen, dass sich Zellen unkontrolliert vermehren und zu schnell wachsenden Krebsarten führen.

Derartige Mutationen treten bei 14 Prozent aller Adenokarzinome der Lunge auf. Laut den Studienautoren gibt es immer noch keine wirksamen Behandlungen für die meisten Patienten, und mehr als acht von zehn Patienten sterben innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose. Jedes Jahr erkranken in Großbritannien, wo die aktuelle Studie durchgeführt wurde, rund 2800 Menschen an Lungenkrebs mit der tödlichen G12C-KRAS-Mutation. Medikamente, die auf G12C-KRAS-Mutationen abzielen, zeigen in klinischen Studien in den USA eine vielversprechende Antitumoraktivität und nur geringe Nebenwirkungen. Es ist jedoch unklar, wie lange eine Reaktion andauern wird, bis der Krebs resistent wird.

„Es ist wahrscheinlich, dass Tumore Resistenzen gegen die neuen Medikamente entwickeln. Deshalb müssen wir einen Schritt voraus sein“, erklärt Seniorautor Prof. Julian Downward, der die Studie leitete. „Wir fanden eine Kombination aus drei Wirkstoffen, die Lungentumoren in Mäusen und menschlichen Krebszellen signifikant verringerte. Mit der Kombination behandelte Tumoren schrumpften und blieben klein, während diejenigen, die mit dem G12C KRAS-Inhibitor allein behandelt wurden, dazu neigten, zuerst zu schrumpfen, aber dann wieder zu wachsen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass es sich lohnen würde, diese Kombination in den kommenden Jahren am Menschen zu testen, um Arzneimittelresistenzen zu verhindern oder zumindest zu verzögern.“

Die anderen Verbindungen in der Kombination blockieren die mTOR- und IGF1R-Pathways, die beide zuvor bei Krebspatienten untersucht wurden. Es gibt bereits zugelassene mTOR-Inhibitoren auf dem Markt, während sich IGF1R-Inhibitoren noch im Versuchsstadium befinden. Um die genannte Kombination zu entwickeln, verwendete das Team Tumorzellen von Patienten mit der G12C-KRAS-Mutation. Sie bearbeiteten diese Zellen, um die Aktivität von 16.019 verschiedenen Genen zu blockieren, und behandelten sie mit Verbindungen, für die Krebserkrankungen mit KRAS-Mutation bekanntermaßen anfällig sind.

„Wir haben festgestellt, dass Zell-Linien ohne das MTOR-Gen sowohl für KRAS- als auch für IGF1R-Inhibitoren signifikant anfälliger sind“, erklärt Erstautorin Dr. Miriam Molina-Arcas, Wissenschaftlerin am Crick. „Als wir alle drei Pfade blockierten, konnten die mutierten Krebszellen einfach nicht überleben. Wir haben hier einen vielversprechenden Weg für zukünftige Versuche am Menschen, auch wenn wir uns hier noch in einem frühen Forschungsstadium befinden. Vielversprechende Ergebnisse bei Mäusen und bei Zellen zeigen uns, wo es einen Versuch wert ist. Es ist aber unmöglich vorherzusagen, wie Patienten reagieren werden, bevor wir es tatsächlich versuchen.“