Kontrolle der sonnenbrandinduzierten Entzündung könnte Hautkrebs vorbeugen

Eine neue Studie zeigt, dass UV-Exposition in Hautzellen Entzündungsreaktionen über den Abbau des RNA-bindenden Proteins YTHDF2 verstärkt und so zur Tumorentstehung beitragen kann.

In der in „Nature Communications“ veröffentlichten Arbeit charakterisieren Forschende der University of Chicago (USA) YTHDF2 als eine Art „Gatekeeper“ des RNA-Stoffwechsels, der den Übergang von normalen Hautzellen zu Tumorzellen begrenzt und damit zur Aufrechterhaltung eines gesunden Zellzustands beiträgt.

Unkontrollierte Entzündung als Auslöser von Hautkrebs

Ultraviolette (UV) Strahlen können DNA schädigen sowie oxidativen Stress und Entzündungen in Hautzellen auslösen – mit Erythem, Schmerzen und Blasenbildung als klinische Korrelate, die allgemein als Sonnenbrand bekannt sind. „Wir interessieren uns dafür, wie durch UV-Exposition ausgelöste Entzündungsprozesse zur Entstehung von Hautkrebs beitragen“, erläuterte Prof. Yu-Ying He von University of Chicago.

RNA spielt bei der Umsetzung genetischer Information in Proteine eine zentrale Rolle. Eine besondere Klasse, die sogenannten nicht kodierenden RNAs, reguliert die Genexpression, ohne selbst für Proteine zu kodieren. Diese Moleküle wirken typischerweise entweder im Zellkern, wo die DNA lokalisiert ist, oder im Zytoplasma, in dem der Großteil der zellulären Aktivität stattfindet.

UV-Strahlung senkt YTHDF2 und fördert Entzündung

Das Labor von He untersucht, wie Umweltnoxen wie UV-Strahlung oder Arsen im Trinkwasser molekulare Signalwege beeinflussen und zelluläre Systeme schädigen, was letztlich zur Krebsentstehung führen kann. Beim Screening verschiedener Enzyme fanden die Forschenden heraus, dass UV-Exposition zu einem ausgeprägten Abfall der Spiegel von YTHDF2 führt, einem „Reader“-Protein, das spezifisch an RNA-Sequenzen bindet, die mit einer chemischen Markierung, N6-Methyladenosin (m6A), versehen sind.

„Als wir YTHDF2 aus Hautzellen entfernt haben, waren die durch UV ausgelösten Entzündungsreaktionen deutlich stärker“, so He. „Das legt nahe, dass das YTHDF2-Protein eine Schlüsselrolle bei der Suppression inflammatorischer Antworten spielt.“

Entzündung ist zwar essenziell für die Abwehr von Infektionen, trägt aber auch maßgeblich zur Entstehung lebensbedrohlicher Erkrankungen wie Krebs bei. Die molekularen Mechanismen, die diese Antwort regulieren – insbesondere nach UV-Schädigung – sind jedoch bislang nur unvollständig verstanden.

U6-snRNA löst Entzündung über Toll-like-Rezeptor aus

Mithilfe von Multi-Omics-Analysen und weiteren zellulären Untersuchungen fand das Forschungsteam heraus, dass YTHDF2 an eine spezifische nicht kodierende RNA namens U6 bindet, die durch m6A modifiziert ist und zu den small nuclear RNAs (snRNA) gehört. Unter UV-Stress zeigten Tumorzellen erhöhte Spiegel von U6-snRNA, und diese modifizierten RNAs interagierten mit Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3), einem Immunrezeptor, der bekannte inflammatorische Signalwege aktiviert, die mit Krebs assoziiert sind.

Überraschenderweise fanden diese Interaktionen in Endosomen statt, also zellulären Kompartimenten, die an Recycling- und Transportprozessen beteiligt sind – und nicht an dem Ort, an dem sich U6-snRNA normalerweise aufhält. „Wir haben viel Zeit darauf verwendet herauszufinden, wie diese nicht-kodierenden RNAs in das Endosom gelangen, da dies nicht ihr üblicher Aufenthaltsort ist“, erklärte He. „Erstmals konnten wir zeigen, dass ein Protein namens SDT2 U6 in das Endosom transportiert und dass YTHDF2 mittransportiert wird.“

Ansatzpunkt für Prävention und Therapie

Sobald sowohl YTHDF2 als auch m6A-modifizierte U6-RNA im Endosom angekommen sind, blockiert YTHDF2 die Aktivierung von TLR3 durch diese RNA. Fehlt YTHDF2 hingegen – etwa nach UV-Schädigung –, kann die RNA ungehindert an TLR3 binden und schädliche Entzündungsreaktionen auslösen. „Unsere Studie identifiziert eine neue Ebene der biologischen Regulation, ein Überwachungssystem über YTHDF2, das den Körper vor exzessiver Entzündung und entzündungsbedingten Gewebeschäden schützt“, sagte He.

Die Ergebnisse könnten den Weg zu neuen Strategien für Prävention und Therapie von UV-induziertem Hautkrebs ebnen, indem gezielt die RNA-Protein-Interaktionen moduliert werden, die Entzündungsprozesse regulieren. (ins)