Krankheitsgene können die Hirnentwicklung retten

Wenn sich beim ungeborenen Kind die vorderen Hirnhälften nicht oder unvollständig teilen, entsteht eine Holoprosenzephalie. Das MDC-Team um Dr. Annette Hammes stellt nun Kandidatengene vor, die den Schweregrad dieser angeborenen Fehlbildung des Vorderhirns positiv beeinflussen können.

Bei etwa einem bis vier von 1000 Ungeborenen kommt es zu einer Holoprosenzephalie (HPE), bei der sich die vorderen Hirnhälften nicht oder nur unvollständig teilen. Mit dieser häufigsten Fehlbildung des Vorderhirns beim Menschen gehen Entstellungen des Gesichts einher, etwa Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten oder sehr nah beieinanderstehende Augen bis hin zur Verschmelzung der beiden Augäpfel. Die meisten Föten sterben noch im Mutterleib.

Die Ursachen der HPE sind noch nicht genau geklärt. Neben Umweltgiften und Erkrankungen der werdenden Mutter spielen genetische Faktoren eine Rolle, darunter Mutationen in Genen des Sonic-Hedgehog(SHH)-Signalweges. Dieser steuert die Entwicklung der Organe und des Nervensystems während der Embryonalentwicklung. Gendefekte und ein dadurch bedingter Funktionsverlust von Lrp2, einem SHH-Co-Rezeptor, führen zu sehr unterschiedlichen Ausprägungen der Hirndefekte.

„Wir wollten wissen, warum der Schweregrad dieser Erkrankung so stark variiert“, sagt Dr. Annette Hammes, die am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) die Arbeitsgruppe „Molekulare Signalwege in der kortikalen Entwicklung“ leitet. „Während manche Betroffene keine oder milde Symptome haben, müssen andere mit schweren Missbildungen leben – selbst wenn sie miteinander verwandt sind, also davon auszugehen ist, dass die Ursache für die Erkrankung dieselbe Genmutation ist.“

Krankheitsgene restaurieren den SHH-Signalweg

Forschende gehen seit längerem davon aus, dass es Gene gibt, die die Fehlbildung positiv beeinflussen oder sogar ganz verhindern. Das Team der AG Hammes hat nun zwei neue Kandidaten identifiziert. „Es handelt sich um Ulk4 und Pttg1, auch als Securin bekannt“, sagt Erstautorin Dr. Nora Mecklenburg. Ulk4 ist ein Gen, mit dem bislang Schizophrenie und bipolare Störungen assoziiert sind; PTTG1 wird hauptsächlich im Zusammenhang mit Krebserkrankungen erforscht. Nun konnten die Wissenschaftler zeigen, dass diese Proteine einen gestörten SHH-Signalweg restaurieren können.

Diese Erkenntnis lässt die Krankheitsgene Ulk4 und PTTG1 in einem völlig neuen Licht erscheinen: Während sie im erwachsenen Organismus bei erhöhter Expression Krankheiten auslösen können, können sie die Entwicklung eines Embryos positiv beeinflussen. Die Wissenschaftlerinnen konnten auch den Ort ausfindig machen, von dem aus diese Faktoren den SHH-Signalweg verstärken – in den Antennen-ähnlichen Fortsätzen der Neuroepithelzellen, den Zellen, die das Neuralrohr von innen auskleiden.

Angeborene Erkrankungen entschlüsseln und vielleicht verhindern

„Dass wir diese Kandidatengene, die den SHH-Signalweg modulieren, in der Maus identifiziert haben, bringt unser Wissen zur Holoprosenzephalie und anderer angeborener Erkrankungen einen Schritt weiter“, sagt Hammes. „So finden wir vielleicht eine Möglichkeit, sie zu verhindern.“ Doch bis dahin ist es noch ein langer Weg – ein Weg, auf dem ihr Team als nächstes erforschen möchte, welche Rolle die neu entdeckten SHH-Signalweg-Modifikatoren nicht nur während der embryonalen Entwicklung, sondern auch im erwachsenen Gehirn spielen. So haben die Wissenschaftler PTTG1 bereits im Zytoskelett von Neuronen ausfindig gemacht – einem Protein-Netzwerk im Zytoplasma, das den Zellen Stabilität verleiht. Das Team untersucht derzeit, welche Funktion das Gen dort hat.

Originalpublikation:
Mecklenburg N et al: Identification of disease-relevant modulators of the SHH pathway in the developing brain. Development 2021;148(17):dev199307.