Krebserkrankungen in anderen Organen verändern die Leberfunktion

Krebserkrankungen setzen häufig Moleküle in den Blutkreislauf frei, die die Leber verändern, sie in einen entzündlichen Zustand versetzen, Fettansammlungen verursachen und ihre normalen Entgiftungsfunktionen beeinträchtigen. Das berichten US-Forschende.

In einer kürzlich in der Zeitschrift „Nature“ veröffentlichten Studie hatten die Wissenschaftler festgestellt, dass eine Vielzahl von Tumorarten, die außerhalb der Leber wachsen, die Leber durch die Sekretion extrazellulärer Vesikel und Partikel (EVPs), die Fettsäuren enthalten, gewissermaßen per Fernsteuerung in einen Zustand umprogrammieren, der einer Fettlebererkrankung ähnelt. Hinweise auf diesen Prozess fanden die Studienautoren in Tiermodellen von Krebs sowie in der Leber menschlicher Krebspatienten.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Tumore zu erheblichen systemischen Komplikationen einschließlich Lebererkrankungen führen können, legen aber auch nahe, dass sich diese Komplikationen mit zukünftigen Therapien werden behandeln lassen“, erklärt Co-Seniorautor Dr. David Lyden, Professor für pädiatrische Kardiologie und für Pädiatrie sowie Zell- und Entwicklungsbiologie an der Weill Cornell Medicine (USA).

Lyden und seine Forschungsgruppe untersuchen bereits seit zwei Jahrzehnten die systemischen Auswirkungen von Krebserkrankungen, die die Folge spezifischer Strategien sind, die Krebserkrankungen anwenden, um ihr Überleben zu sichern und ihren Progress zu beschleunigen. In einer 2015 veröffentlichten Arbeit berichtete das Forschungsteam beispielsweise, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs in extrazellulären Vesikeln eingekapselte Moleküle absondert, die durch den Blutkreislauf wandern, von der Leber aufgenommen werden und das Organ darauf vorbereiten, das Wachstum neuer, metastatischer Tumoren zu unterstützen.

In ihrer aktuellen Studie entdeckten die Wissenschaftler andere Leberveränderungen, die durch ferne Krebszellen verursacht wurden. Die Forschenden beobachteten diese in Tiermodellen von Knochen-, Haut- und Brustkrebs, die in andere Organe, aber nicht in die Leber metastasierten. Das wichtigste Ergebnis der Untersuchung ist, dass diese Tumoren eine Ansammlung von Fettmolekülen in Leberzellen induzieren und dadurch die Leber auf eine Weise umprogrammieren, die der als Fettlebererkrankung bekannten, durch Fettleibigkeit und Alkohol bedingten Erkrankung ähnelt.

Das Team beobachtete außerdem, dass umprogrammierte Lebern ein hohes Maß an Entzündung aufwiesen, was durch einen erhöhten Spiegel des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) und einen geringen Spiegel des Enzyms Cytochrom P450 gekennzeichnet war, das potenziell toxische Moleküle – darunter viele Arzneimittelmoleküle – abbaut. Der beobachtete Rückgang des Cytochrom-P450-Spiegels könnte erklären, warum Krebspatienten mit progredienter Erkrankung häufig eine geringere Toleranz gegenüber einer Chemotherapie und anderen Medikamenten entwickeln.

Die Forschenden führten die von ihnen beobachtete Leberumprogrammierung auf EVPs zurück, die von entfernt liegenden Tumoren freigesetzt werden und Fettsäuren, insbesondere Palmitinsäure, transportieren. Bei Aufnahme durch die Kupffer-Zellen in der Leber löst die Fettsäurefracht die Produktion von TNF-α aus, was folglich die Fettleberbildung vorantreibt.

Obwohl die Wissenschaftler in ihrer Studie hauptsächlich Tiermodelle für Krebserkrankungen verwendeten, beobachteten sie ähnliche Veränderungen in den Lebern neu diagnostizierter Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten, die später Nicht-Lebermetastasen entwickelten.

„Eine unserer auffälligeren Beobachtungen war, dass diese EVP-induzierte Fettlebererkrankung nicht gleichzeitig mit Lebermetastasen auftrat, was darauf hindeutet, dass die Entstehung einer Fettleber und die Vorbereitung der Leber auf Metastasen unterschiedliche Strategien sind, mit denen Krebserkrankungen die Leberfunktion manipulieren“, formuliert Co-Erstautor Dr. Gang Wang, Postdoktorand im Lyden-Labor. Die Wissenschaftler vermuten, dass die Umstände einer Fettleber Krebserkrankungen teilweise dadurch nutzt, dass die Leber in eine lipidbasierte Energiequelle umgewandelt wird, um das Krebswachstum anzukurbeln.

„Wir sehen in Leberzellen nicht nur eine abnormale Fettansammlung, sondern auch eine Abkehr von der normalen Lipidverarbeitung, sodass die produzierten Lipide für den Krebs vorteilhafter sind“, erläutert Co-Autor Dr. Robert Schwartz, außerordentlicher Professor für Medizin in der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie und Mitglied des Meyer Cancer Center am Weill Cornell Medicine sowie Hepatologe am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Das ist möglicherweise nicht der einzige Vorteil, den Krebserkrankungen aus dieser Leberveränderung ziehen. „Es gibt auch entscheidende Moleküle, die an der Funktion von Immunzellen beteiligt sind, aber ihre Produktion ist in diesen Fettlebern verändert, was darauf hindeutet, dass dieser Zustand auch die Antitumorimmunität schwächen könnte“, sagt Co-Seniorautor Dr. Haiying Zhang, Assistenzprofessor für Zell- und Zelltherapie sowie Entwicklungsbiologie in der Pädiatrie an der Weill Cornell Medicine.

Den Forschenden gelang es, diese systemischen Auswirkungen von Tumoren auf die Leber abzuschwächen, indem sie Strategien wie die Blockierung der Tumor-EVP-Freisetzung, die Hemmung der Integration von Palmitinsäure in Tumor-EVPs, die Unterdrückung der TNF-α-Aktivität oder die Eliminierung von Kupffer-Zellen in experimentellen Tiermodellen umsetzten. Die Wissenschaftler werden das Potenzial der Implementierung dieser Strategien beim Menschen weiter untersuchen, um diese Fernwirkungen von Tumoren auf die Leber zu blockieren. Sie wollen außerdem die Möglichkeit für den Nachweis von Palmitinsäure in im Blut zirkulierenden Tumor-EVPs als potenzielles Warnzeichen für eine fortgeschrittene Krebserkrankung erforschen.