Kutanes Plattenepithelkarzinom: Protein-Schutzschild verhindert Metastasierung

Forschende identifizieren WWOX als zentralen Schutzfaktor gegen die Progression des kutanen Plattenepithelkarzinoms. Sein Verlust destabilisiert p63 und begünstigt die Entstehung metastasierender Tumorformen.

Das kutane Plattenepithelkarzinom (cSCC) ist weltweit das zweithäufigste Hautkarzinom. Obwohl viele Fälle behandelbar sind, werden einige Tumoren hochaggressiv, metastasieren in andere Körperregionen und werden gegenüber Standardtherapien resistent. Forschende der Hebrew University of Jerusalem (Israel) unter Leitung von Prof. Rami I. Aqeilan haben einen biologischen Mechanismus identifiziert, der als zentraler Schutzmechanismus gegen die cSCC-Progression wirkt. Die in „PNAS“ publizierte Studie erklärt, wie der Verlust eines spezifischen Proteins namens WWOX (WW domain-containing oxidoreductase) es den Hautkrebszellen ermöglicht, sich in eine invasive Form umzuwandeln.

WWOX-Protein bewahrt Hautzellen vor Entartung

Das Forschungsteam fand heraus, dass WWOX als „Wächter“ fungiert. In gesunder Haut sorgt das Protein dafür, dass Hautzellen stabil bleiben und ihre vorgesehenen Funktionen erfüllen. Wenn WWOX vorhanden ist, stabilisiert es ein weiteres essenzielles Protein namens p63, das als Masterregulator der epidermalen Identität wirkt und verhindert, dass Hautzellen ihre Form und Struktur verlieren.

Mithilfe genetischer Modelle und humaner Gewebeproben zeigte das Team um Aqeilan, dass beim Verlust von WWOX die p63-Proteinspiegel deutlich abfallen. Ohne diese beiden Schutzfaktoren durchlaufen Hautzellen eine epithelial-mesenchymale Transition (EMT). Die Tumorzellen verlieren ihre Hautzell-Identität und nehmen Eigenschaften migrationsfähiger Zellen an, sodass sie in tiefere Gewebeschichten eindringen und über den Blutkreislauf in die Lunge und andere Organe metastasieren können.

Schnellere Progression und höheres Risiko

Die Studie hebt hervor, dass der Verlust von WWOX Tumoren nicht nur ermöglicht, sondern deren Entstehung und Progression deutlich beschleunigt. In Labormodellen, in denen sowohl WWOX als auch der bekannte Tumorsuppressor p53 fehlten, traten Tumoren wesentlich früher auf und waren deutlich aggressiver und histologisch schlechter differenziert als in Modellen, in denen WWOX weiterhin funktionell war.

Laut Aqeilan beschleunigt WWOX-Defizienz den Tumorbeginn und die Tumorprogression signifikant. In der Doppeldefizienz-Gruppe entwickelten 100 Prozent der Probanden Tumoren, verglichen mit einem deutlich niedrigeren Prozentsatz in den Kontrollgruppen.

Durch die Untersuchung humaner Gewebe-Mikroarrays bestätigte das Team, dass es sich nicht nur um ein Laborphänomen handelt. Es zeigte sich ein konsistentes Muster bei Patienten: Mit dem Fortschreiten des Hautkarzinoms in fortgeschrittene Stadien nahmen die Spiegel sowohl von WWOX als auch von p63 parallel ab. Diese Korrelation legt nahe, dass diese Proteine als klinische, vor allem prognostische Biomarker dienen könnten, um Ärzten zu helfen, vorherzusagen, welche Hauttumoren wahrscheinlich gefährlich werden.

Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine therapeutische Zieladressierung der WWOX–p63-Achse ein potenzieller Behandlungsansatz sein könnte. Interventionen, die darauf abzielen, WWOX-Spiegel wiederherzustellen, p63 zu stabilisieren oder die epitheliale Differenzierung zu fördern, könnten die epithelial-mesenchymale Transition hemmen und das Tumorwachstum verlangsamen. (ins)