Malignes Melanom: Hoffnung durch Transfer-RNAs bei Therapieresistenz

Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Forschenden der Universität Lüttich hat ein neues therapeutisches Ziel für die Behandlung von Melanomen entdeckt, die gegen zielgerichtete Therapien resistent sind. Die Hemmung der Valyl-tRNA-Synthetase könnte diese Therapieresistenz verhindern, indem es Tumore, die gegen diese zielgerichteten Therapien resistent sind, wieder empfindlich macht.

Zielgerichtete Therapien werden eingesetzt, um Patienten mit einem Melanom mit einer Mutation im BRAF-Gen zu behandeln – dem Gen, das für die Produktion von B-Raf verantwortlich ist, dem Protein, das die Entstehung von Krebs fördert. „Diese Mutation findet sich bei über 50 Prozent der Patienten“, erklärt Pierre Close, Forscher an der Universität Lüttich. Zielgerichtete Therapien sind zwar sehr wirksam bei der Verkleinerung von Tumoren, aber fast alle Patienten, die sie anwenden, entwickeln eine erworbene oder sekundäre Resistenz gegen diese Therapien, was die langfristige therapeutische Wirkung einschränkt. Es ist daher von entscheidender Bedeutung, die Mechanismen der Resistenz gegen zielgerichtete Therapien zu verstehen, um neue therapeutische Strategien zu entwickeln.

Das Team des Cancer Signalling Laboratory hat in diesem Bereich eine interessante Entdeckung gemacht. „Dank der Analyse der gesammelten Daten konnten wir feststellen, dass die Anpassung der Melanomzellen an die gezielte Therapie mit einer Neuprogrammierung der Proteinsynthese einhergeht“, erklärt Najla El Hachem, Forscherin der Belgischen Stiftung gegen Krebs. „Wir kombinierten eine Reihe von Protein- und RNA-Sequenzierungsansätzen und entdeckten, dass therapieresistente Zellen eine Abhängigkeit von bestimmten wesentlichen Akteuren der Proteinsynthese entwickelten, die die Transfer-RNAs regulieren.“ Zu diesen Akteuren gehört das Enzym Valyl-tRNA-Synthetase (VARS), das die Aminoacylierung – den Prozess, bei dem sich eine Aminosäure an die tRNA anlagert – von Transfer-RNAs reguliert und die Resistenz in Melanomzellen fördert. Die genetische Hemmung von VARS verhindert daher die Therapieresistenz und macht Tumoren, die gegen gezielte Therapien resistent sind, wieder empfindlicher.

Die Ergebnisse dieser Forschung ebnen den Weg für neue Behandlungskombinationen für das maligne Melanom. „Diese Entdeckung zeigt, dass die Regulation von Transfer-RNAs eine wichtige Rolle bei der Therapieresistenz spielt“, so Close. Darüber hinaus könnte die Hemmung von VARS die Wirksamkeit zielgerichteter Therapien erhöhen und die Entwicklung von Behandlungsresistenzen einschränken. Diese Ergebnisse könnten zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien führen und einen neuen Hoffnungsschimmer für Patienten mit therapieresistenten Melanomen darstellen.