Melanom: Blockade des Austritts von Immunzellen aus Tumoren könnte Immuntherapie verbessern

Die Zahl spezialisierter Immunzellen, die zur Bekämpfung von Hautkrebs zur Verfügung stehen, verdoppelt sich, wenn eine neuartige Behandlung ihren Austritt aus Melanomen blockiert, wie Experimente an Mäusen und menschlichen Zellen zeigen.

Forscher von NYU Langone Health und des zugehörigen Perlmutter Cancer Center, die die Studie leiteten, stellten fest, dass die Kombination aus einem Inhibitor des Austritts von Immunzellen und einer Immuntherapie die Vergrößerung von Melanomen bei mehr als der Hälfte der getesteten Mäuse stoppte. Die Immuntherapie allein hatte zuvor das Wachstum nicht verhindert.

Jüngste Fortschritte bei Immuntherapien hätten die Krebsbehandlung erheblich verbessert, sagen Forscher. Die Therapien wirken, indem sie die Wirkung von Immunzellen verstärken, die sowohl den Krebs direkt angreifen als auch verhindern, dass Krebszellen der Erkennung durch das Immunsystem entgehen.

Immuncheckpoint-Inhibitoren schützen Antitumor-T-Zellen vor der Inaktivierung und sind zu einer Hauptstütze in der Behandlung von Melanomen geworden. Obwohl diese medikamentösen Behandlungen nicht bei allen Patienten wirken, zeigen frühere Untersuchungen, dass das Vorhandensein von mehr T-Zellen, insbesondere wenn sie im Zentrum von Tumoren positioniert sind, die Wirksamkeit der Medikamente erhöht.

Die neue Studie, die am 27. Februar online in der Zeitschrift “Nature Immunology” veröffentlicht wurde, zeigte, dass CD8-T-Zellen aus Melanomen entweichen, wenn sie sich in der Nähe der Tumorperipherie sowie in der Nähe von Lymphgefäßen ansammeln, die Immunzellen durch den Körper transportieren. Tatsächlich fanden die Forscher heraus, dass sich bei Mäusen, denen Lymphgefäße in der Haut weggezüchtet wurden, mehr T-Zellen innerhalb der Tumoren ansammeln.

Weitere Experimente zeigten, dass das Chemokin CXCL12 und sein verwandtes Rezeptorprotein CXCR4 T-Zellen anziehen und in Richtung Lymphgefäße bewegen. Als die Wissenschaftler entweder CXCL12 oder CXCR4 blockierten, konnten die T-Zellen nicht aus dem Tumor entweichen und blieben stattdessen in seinem Zentrum.

Zusammengenommen zeigten die Ergebnisse, wie T-Zellen wahrscheinlich von CXCL12 zum äußeren Rand des Tumors und näher an die Lymphgefäße gezogen werden, wo CXCR4 die T-Zellen „ermutigt“, den Tumor zu verlassen, erläutern die Wissenschaftler. Als sie die Immuntherapie mit einem chemischen Inhibitor von CXCR4 kombinierten, verdoppelte sich die Anzahl der T-Zellen in den Mäusetumoren und die Hälfte der Tumore hörte auf zu wachsen.

„Unsere Studie bestätigt zum ersten Mal, wie CD8-T-Zellen Melanomen durch Chemokin-Signale an ihre nahe gelegenen Lymphgefäße entkommen, wodurch Tumore weniger empfänglich für eine Antikrebs-Immuntherapie werden“, sagte Studienleiterin Dr. Maria Steele, Postdoktorandin am Ronald O. Perelman  Department of Dermatology an der NYU Grossman School of Medicine und Perlmutter Cancer Center. „Diese Ergebnisse zeigen, dass T-Zellen aus Tumoren herauszirkulieren. Das formt die wissenschaftlichen Ansichten der Tumorimmunologie um, wonach T-Zellen Tumorzellen zufällig finden und angreifen.“

„Unsere Studie zeigt, dass die Blockade dieses Fluchtweges die Immuntherapie bei der Bekämpfung des Wachstums von Hautkrebszellen besser wirken lässt“, sagte Studienleiterin Dr. Amanda Lund.

Zu den weiteren Ergebnissen der Studie gehörte, dass das Entweichen von T-Zellen von ihrer Potenz abhängt oder wie stark sie an Zielproteine ​​auf Tumorzellen binden können. Je länger die potentesten T-Zellen innerhalb des Tumors verbrachten, desto wahrscheinlicher trafen sie auf ihre Ziel-Krebszellen und desto wahrscheinlicher verblieben diese T-Zellen im Tumor. Die Verlängerung der initialen Zeit, die diese T-Zellen im Tumor verbringen, kann laut den Forschern zur Verbesserung der Therapie beitragen.

„Diese Ergebnisse legen nahe, dass es nicht nur darum geht, T-Zellen in das Melanom zu bringen, sondern auch darum, diese T-Zellen mit den richtigen Signalen an die richtige Stelle zu bringen, um die spezifischsten und dauerhaftesten Immunantworten auszulösen“, sagte Lund, außerordentliche Professorin in der Ronald O. Perelman Abteilung für Dermatologie und in der Abteilung für Pathologie der NYU Grossman School of Medicine und des Perlmutter Cancer Center.

Die Forscher sagen, dass die Studie insgesamt zeigt, dass das lymphatische System wahrscheinlich T-Zellen aus Tumoren rezirkuliert. Und dass bei einigen Patienten das Blockieren der Austrittssignale, entweder CXCR4 und/oder CXCL12, erforderlich ist, um das Gleichgewicht zugunsten des Verbleibs von T-Zellen im Tumor lange genug zu verschieben, damit die Immuntherapie wirkt.

Künftige Forschungsarbeiten würden untersuchen, wie die Blockade des Austritts der T-Zellen aus dem Tumor die Immuntherapie beeinflusst, sagen die Autoren, die auch planen, nicht nur auf die Chemokin-Signale, sondern auch auf andere molekulare Pfade in den Lymphgefäßen abzuzielen, um die „Verweilzeit“ der T-Zellen im Inneren der Tumore zu verlängern.