Melanom: Tumorarchitektur sagt Ansprechen nach Anti-PD-1-Versagen voraus

Forschende aus den USA haben räumliche immunologische Muster in zellulären Nachbarschaften identifiziert, die mit dem Ansprechen nach Versagen einer Anti‑PD‑1-Therapie assoziiert sind.

Die neue Studie legt nahe, dass die Art und Weise, wie Immunzellen innerhalb von Melanomtumoren organisiert sind, helfen könnte, besser zu verstehen, wer von einer Kombinationstherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren profitiert, nachdem eine Standard‑Anti‑PD‑1‑Behandlung nicht mehr wirkt. Die in „Cancer Discovery“ veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass Patienten, deren Tumoren aktive Netzwerke krebsabtötender CD8‑T‑Zellen enthalten, mit größerer Wahrscheinlichkeit von der Behandlung profitieren, während Patienten mit dichten Clustern von Plasmazellen deutlich seltener profitieren.

Anti‑PD‑1‑Arzneimittel sind zu einer wichtigen Säule in der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms geworden, da sie dem Immunsystem helfen, Krebszellen zu erkennen und anzugreifen. Viele Tumoren sprechen jedoch im Verlauf nicht mehr an oder sprechen von vornherein überhaupt nicht an. Wenn das geschieht, kann eine andere Form der Immuntherapie mit Anti‑CTLA‑4 eingesetzt werden. Doch selbst dann erzielen nur etwa 30 Prozent der Patienten einen klinisch relevanten Nutzen.

Seit Langem ist bekannt, dass Tumoren mit stärkerer immunologischer Aktivität tendenziell besser ansprechen. Weniger klar war bislang, warum einige Tumoren selbst dann resistent bleiben, wenn ein zweites Immunpräparat hinzugefügt wird, und ob es eine Möglichkeit gibt, diese Fälle früher zu identifizieren.

Erfassung der Mikroumgebung des Tumors

Um diese Frage zu beantworten, analysierten die Forschenden Tumorbiopsien von Patienten, die in die klinische Studie SWOG S1616 eingeschlossen waren. Alle hatten ein Melanom, das unter einer Anti‑PD‑1‑Therapie bereits progredient war. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit entweder einer Kombination aus zwei Immuntherapien – Ipilimumab (gerichtet gegen CTLA‑4) und Nivolumab (gerichtet gegen PD‑1) – oder Ipilimumab allein zugeteilt. Tumorbiopsien wurden vor der Behandlung und erneut etwa einen Monat später entnommen.

Das Team kombinierte genetische Sequenzierung mit hochauflösender Bildgebung, um nicht nur zu erfassen, welche Gene in den Tumoren aktiv waren, sondern auch, wo verschiedene Immun- und Tumorzellen räumlich lokalisiert waren.

Die Forschenden fanden heraus, dass die Tumorgenetik allein nicht erklärte, welche Patienten auf die Behandlung ansprachen. Stattdessen zeigten sich die wichtigsten Unterschiede in der immunologischen Tumormikroumgebung.

Zelluläre Nachbarschaften als organisierte Muster

Bei Patienten, die auf die Kombinationstherapie ansprachen, konnten CD8‑T‑Zellen, die zentralen krebsabtötenden Zellen des Immunsystems, in den Tumor einwandern und sich dicht um Melanomzellen gruppieren. Diese Tumoren zeigten außerdem Hinweise auf eine aktive Immunsignalgebung, mit verschiedenen CD8‑T‑Zell‑Populationen, einschließlich sich aktiv teilender Zellen in unmittelbarer Nähe von Tumorzellen.

Als die Tumoren zu schrumpfen begannen, traten zusätzliche Immunzellen wie regulatorische T‑Zellen und Monozyten in der Tumormikroumgebung auf. Anstatt isoliert zu agieren, bildeten Immun- und Tumorzellen organisierte Interaktionsmuster, häufig als „zelluläre Nachbarschaften“ bezeichnet, in denen verschiedene Zelltypen innerhalb spezifischer Regionen des Tumors zusammenarbeiten.

Verminderte T-Zell-Aktivität in plasmazellreichen Regionen

Im Gegensatz dazu enthielten Tumoren, die nicht auf die Behandlung ansprachen, häufig dichte Cluster von Plasmazellen. Diese plasmazellreichen Regionen waren mit einer verminderten T‑Zell‑Aktivität und einem fortgesetzten Tumorwachstum assoziiert, was darauf hindeutet, dass sie mit einer Tumorumgebung verbunden sein könnten, die weniger in der Lage ist, eine effektive Immunattacke zu unterstützen.

Die Studie hebt außerdem hervor, warum die räumliche Lokalisation von Immunzellen innerhalb eines Tumors so wichtig ist. Die Forschenden fanden heraus, dass T‑Zellen in ansprechenden Tumoren in der Nähe von Blutgefäßen und anderen unterstützenden Immunzellen positioniert waren, sodass sie in den Tumor einwandern und eine effektive Attacke koordinieren konnten.

Tumorarchitektur als möglicher Marker

„Die T‑Zellen müssen die Tumorzellen direkt sehen, um sie zu töten, aber sie müssen sich auch bewegen können und die richtigen Signale erhalten, die ihnen sagen, dass sie weitermachen oder weiter töten sollen“, sagt Dr. Katie Campbell, Adjunct Assistant Professor of Medicine an der David Geffen School of Medicine at UCLA und Erstautorin der Studie. „Wenn sie nicht über Blutgefäße in den Tumor gelangen können oder diese Signale nicht erhalten, weil die richtigen Arten von Immunzellen nicht vorhanden sind, wird der Patient nicht auf die Therapie ansprechen.“

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglicherweise irgendwann möglich sein wird, die Tumorarchitektur – und nicht nur die Genetik – zur Unterstützung von Therapieentscheidungen beim Melanom zu nutzen, um Patienten zu identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer Kombinationstherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren profitieren, und diejenigen, die möglicherweise früher einen anderen Therapieansatz benötigen. (ins)