Merkelzellkarzinom: Wie das Virus die Replikation der Wirtszelle überlistet

Eine neue Studie wirft Licht auf die grundlegende Frage, wie Viren das DNA-Replikationssystem ihrer Wirtszellen außer Kraft setzen. So haben Forschende der Universität Pittsburgh nun gezeigt, wie das Merkelzell-Polyomavirus (MCV) die DNA-Replikation in Wirtszellen initiiert.

„Wenn wir verstehen, wie sich das MCV repliziert, erhalten wir wirklich wichtige Hinweise darauf, wie dieses Virus Krebs verursachen kann”, so der Co-Autor Dr. Patrick Moore aus Pittsburgh, USA. „Sie gibt auch Aufschluss über andere krebsverursachende Viren und darüber, warum manche Viren keinen Krebs verursachen. Dies könnte uns in Zukunft helfen, neue Therapeutika oder Impfstoffe gegen Krebserkrankungen zu entwickeln, die durch Infektionen verursacht werden.“

Moore und Co-Autor Dr. Yuan Chang, ebenfalls aus Pittsburgh, USA, entdeckten das MCV erstmals im Jahr 2008. Laut Moore sind die meisten Erwachsenen Träger dieses Virus, das in der Regel harmlos ist, aber manchmal ein Merkelzellkarzinom verursacht. In der Studie untersuchten die Forschenden die Replikation von MCV mithilfe eines C-Trap®-Geräts und einer Technik namens SMADNE (Single-Molecule Analysis of DNA-binding proteins from Nuclear Extracts).

„Bislang mussten wir die Replikation von Viren aus statischen Bildern ableiten, die im Grunde nur eine Momentaufnahme darstellen“, so Moore. „Mit C-Trap können wir beobachten, wie sich Proteine in Echtzeit als kleine Lichtpunkte an ein einzelnes DNA-Molekül binden. Es ist, als würde man sich einen Film ansehen, anstatt ein Foto zu betrachten.“

Bei der normalen Zellteilung sind am ersten Schritt der DNA-Replikation Helikasen beteiligt, die sich an die DNA anlagern, um die doppelsträngige DNA in Einzelstränge zu zerlegen, sodass andere Proteine binden und die nächsten Schritte durchführen können. Dieser Prozess erfordert ATP.

„Die DNA-Replikation wird von der Zelle streng kontrolliert“, sagt Moore. „Wenn eines der drei Milliarden Basenpaare, aus denen unser Genom besteht, eine Mutation aufweist, kann dies zu Krebs oder anderen Krankheiten führen, sodass eine enorme Menge an Energie darauf verwendet wird, nach Fehlern zu suchen und sicherzustellen, dass die Bedingungen in der Zelle für die Replikation korrekt sind.“ Dieser kontrollierte Prozess, auch „licensed“ DNA-Replikation genannt, findet nur einmal bei jeder Zellteilung statt. Wenn ein Virus dagegen die DNA-Replikationsmaschinerie einer Wirtszelle kapert, repliziert es sich Hunderte Male.

Diese „unlicensed“ Replikation unterliegt nicht der gleichen Qualitätskontrolle und ist viel fehleranfälliger. Beim MCV können bestimmte Mutationen dazu führen, dass der gesamte genetische Code oder das Genom des Virus in das Genom seines Wirts eingeschleust wird, was dazu führt, dass zuvor normale Zellen ungehemmt wachsen und sich teilen. Das Team von Moore und Chang fand heraus, dass sich die MCV-Version der Helikase nicht in erwarteter Art und Weise an die DNA anlagert. Stattdessen zerreißt sie das DNA-Molekül direkt. Die virale Helikase kann dies wiederholt tun, ohne ATP zu verbrauchen, was es dem Virus ermöglicht, die normale zelluläre Replikation zu übertreffen.

Laut Moore könnte diese Forschung schließlich zu neuen antiviralen Therapien führen, und zwar nicht gegen das MCV, da dies normalerweise harmlos ist, sondern gegen eng verwandte Viren wie das JC- oder BK-Virus, die für Transplantationspatienten ein großes Problem sind, oder für andere krebserregende Viren. Neben dem MCV sind sechs weitere menschliche Viren als Krebsauslöser bekannt, darunter das humane Papillomavirus und das ebenfalls von Moore und Chang entdeckte Kaposi-Sarkom-Herpesvirus. In Zukunft wollen die Forschenden ihr Verständnis der viralen Replikation erweitern, indem sie einige dieser anderen krebsverursachenden Viren im Vergleich zu MCV untersuchen.

„Viren sind wie winzig kleine Roboter, aber sie verfügen über sehr komplizierte Mechanismen, die es ihnen ermöglichen, ihre Umgebung wahrzunehmen und zu erkennen, was in der Wirtszelle vor sich geht, damit sie wissen, wann es am günstigsten ist, von einem ruhigen oder latenten Zustand zur Replikation überzugehen“, so Moore. Zu wissen, wie sie sich replizieren, sei von zentraler Bedeutung für die Entwicklung sicherer und wirksamer antiviraler Medikamente oder Impfstoffe.