Metastasiertes Kolonkarzinom: Potenzielle Therapie in präklinischen Studien identifiziert

In einer neuen Studie von Forschenden der Weill Cornell Medicine (USA) hat sich eine experimentelle Therapie beim mesenchymalen kolorektalen Karzinom (mCRC) in präklinischen Modellen als vielversprechend erwiesen.

Das mCRC macht laut einer Mitteilung der Weill Cornell Medicine anlässlich der Veröffentlichung der Studie etwa ein Drittel aller kolorektalen Karzinome aus. Gezielte Immuntherapien seien gegen diese Art der Krebserkrankung nicht wirksam, weil das Milieu im Inneren des Tumors Immunzellen in Schach hält, die die Tumorzellen abtöten würden. Ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Maria Diaz-Meco und Dr. Jorge Moscat aber zeigte nun in seiner Studie, dass die Akkumulation des Moleküls Hyaluronan ein entscheidender Schritt bei der Entstehung von mCRC-Tumoren ist. Die Wissenschaftler stellten auch dar, dass eine experimentelle Therapie, die auf Hyaluronan abzielt, mCRC-ähnliche Tumore bei Mäusen schrumpfen lässt.

„Wir haben einen der entscheidenden Mechanismen entschlüsselt, die diese aggressive Art von Darmkrebs vorantreiben“, erklärt Moscat, stellvertretender Leiter der Abteilung für Zell- und Krebspathobiologie in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin und Angehöriger des Sandra and Edward Meyer Cancer Center an der Weill Cornell Medicine. „Wir schlagen eine potenzielle Therapie für Patienten vor, die derzeit nur wenige Optionen haben.“ Diaz-Meco, ebenfalls am Meyer Cancer Center tätig, ergänzt: „Unsere Erkenntnisse haben auch wichtige Auswirkungen auf die Prävention dieser Art von Darmkrebs.“

Eine frühere Studie des Teams hatte ergeben, dass Patienten mit reduzierten Spiegeln zweier Enzyme – PKCz und PKCi – mit höherer Wahrscheinlichkeit mCRC-Tumoren entwickeln und schlechtere Prognosen haben. Wenn die Gene, die diese Enzyme codieren, bei Mäusen abgeschaltet werden, entwickeln die Tiere mCRC-ähnliche Tumore. „Diese beiden Enzyme sind die Torwächter“, formuliert es Moscat. „Wenn sie verloren gehen, setzt das sofort die Tumorbildung in Gang.“

Unter Verwendung des Tiermodells und Einzelzellanalysen zeigten die Forschenden, dass einer der ersten Schritte in diesem Prozess die Akkumulation von Hyaluronsäure ist. Diese beginnt schon, bevor sich die Tumore bilden. Das Hyaluronan zieht Fibroblasten an. Diese Zellen fördern die Entwicklung der aggressivsten Art von Tumorzellen und unterbinden die Fähigkeit des Immunsystems, die Tumorzellen abzutöten, wie Moscat erklärt.

Die Behandlung von Mäusen mit mCRC-ähnlichen Tumoren mit einer experimentellen Therapie namens Hyaluronidase, die Hyaluronan abbaut, brachte die Tumore jedoch zum Schrumpfen und ermöglichte es den Immunzellen, die Tumorzellen anzugreifen. Die Kombination der zielgerichteten Immuntherapien Anti-PD-L1- und Anti-CTLA-4-Antikörper mit Hyaluronidase beseitigte praktisch mCRC-Tumoren, die sich bei den Tieren auf die Leber ausgebreitet hatten. Laut Diaz-Meco ist die von besonderem Interesse, da Lebermetastasen bei Patienten mit mCRC häufig und schwierig zu behandeln seien. „Hyaluronidase macht die Tumore anfällig für eine Immuntherapie“, unterstreicht Diaz-Meco.

Das Team identifizierte außerdem Biomarker, die helfen könnten festzustellen, welche Patienten mit mCRC von einer Hyaluronidase-Therapie profitieren würden. Eine klinische Studie ist derzeit in Planung. Eine Untersuchung mit Hyaluronidase zur Behandlung von Pankreaskarzinomen hatte ergeben, dass das Medikament sicher ist; auftretende Nebenwirkungen ließen sich gut handhaben, erklärt die Weill Cornell Medicine. Allerdings erwies sich die Therapie beim Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht als effektiv. Laut Diaz-Meco ist ein besseres Ansprechen bei Patienten mit mCRC zu erwarten, da diese Tumore im Gegensatz zu Bauchspeicheldrüsenkrebs Immunzellen haben, die zwar nicht im Kern des Tumors zu finden, aber in seiner Peripherie vorhanden und aktivierbar sind. Darüber hinaus entspricht die Dosis, die die Wissenschaftler bei Patienten mit mCRC testen wollen, der Menge, die in den präklinischen Studien verwendet wurde. Moscat erklärte, dass in den präklinischen Studien zu Bauchspeicheldrüsenkrebs viel höhere Dosen des Medikamentes zum Einsatz kamen, die für Untersuchungen am Menschen nicht infrage kommen.

Das Team sucht auch nach Wegen, um das Auftreten oder die Ausbreitung von mCRC zu verhindern. So hoffen die Forschenden herauszufinden, wie die Schutzenzyme vor der Entstehung von Krebs verloren gehen und ob sich Behandlungen finden lassen, die die Produktion von Hyaluronan blockieren. Solche Therapien könnten insbesondere für Patienten mit einem hohen Risiko für Kolorektalkrebs von Vorteil sein, wie zum Beispiel solche mit Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. „Wenn man den Prozess blockieren kann, indem man Hyaluronan entfernt, könnte man die Tumorbildung oder die Ausbreitung des Tumors auf die Leber verhindern, was die Behandlung erleichtert“, fasst Moscat ztusammen.