Molekulare Konsequenzen von Autismus-Mutationen aufgeklärt

Ein internationales Forscherteam hat die Auswirkungen von Mutationen im Autismus-Risikogen SHANK3 auf molekularer Ebene entschlüsselt. 

Am Entstehen von Autismus können genetische Mutationen beteiligt sein. Die betroffenen Genprodukte sind wichtige Proteine in den Synapsen des Gehirns, wie das SHANK3-Molekül. SHANK3 ist ein Gerüst-Protein, welches viele Bindungsstellen für andere Proteine enthält und als eine Art Master-Organizer für die postsynaptische Proteinmaschinerie fungiert: Es verknüpft Transmitterrezeptoren, Signalmoleküle und das Zytoskelett und ist unverzichtbar für die präzise Arbeit der Synapsen.

Welche Auswirkungen haben die bei autistischen Patienten gefundenen Mutationen auf die Funktionsweise des SHANK3-Proteins? Michael Bucher, ein Doktorand in den Arbeitsgruppen von Dr. Michael R. Kreutz und Dr. Marina Mikhaylova vom Leibniz-Institut für Neurobiologie Magdeburg (LIN) hat in enger Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Eunjoon Kim vom Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) für zwei dieser Mutationen die defekten Proteine mittels Gentechnik nachgebaut und ihre Struktur analysiert.

Mit biophysikalischen Verfahren konnte das Forscherteam nachweisen, dass die Mutationen zu Veränderungen in der dreidimensionalen Proteinstruktur führen, die weitreichende Konsequenzen haben: Die mutierten SHANK3-Proteine gelangen in den Nervenzellen weniger in die Synapsen, wodurch die synaptische Funktion gestört wird.

„Wir konnten sehen, dass die Mutationen SHANK3 so veränderten, dass es die Ordnung und Dynamik der Proteine in erregenden Synapsen nicht mehr organisieren konnte. Damit haben wir molekular entschlüsselt, warum bei Patienten, die diese Mutationen tragen, Störungen in den synaptischen Verknüpfungen entstehen, die zum Beispiel für die kognitiven Symptome verantwortlich sein könnten“, erklärt Michael Bucher, Erstautor der Studie. Im nächsten Schritt sollen die mutierten Autismus-Risikoproteine nun in Mäusen untersucht werden, um die Auswirkungen auf das Verhalten direkt zu analysieren.

Originalpublikation:
Bucher M et al. Autism-associated SHANK3 missense point mutations impact conformational fluctuations and protein turnover at synapses. eLife 2021;10:e66165.