Molekularer Teufelskreis des Medulloblastoms

ChemikerInnen und MedizinerInnen um Prof. Christopher Gerner von der Universität Wien konnten mithilfe einer umfassenden molekularen Analyse der Cerebrospinalflüssigkeit wichtige Erkenntnisse bezüglich der Aggressivität des Medulloblastoms und damit Ansätze für neue Therapiemöglichkeiten finden.

Die genetischen Eigenschaften des Medulloblastoms hat die Forschung in den vergangenen Jahren bereits weitreichend klären können. So hat sich etwa gezeigt, dass es verschiedene Subtypen des embryonalen Tumors gibt, die auch unterschiedlich behandelt werden. Über den potenziellen Einfluss des unmittelbaren Milieus des Tumors (genetisch normale Zellen der Tumormikroumgebung) auf die Erkrankung und ihre Entwicklung war bisher hingegen kaum etwas bekannt. Die aggressiven Eigenschaften des Tumors können kaum aus den genetischen Eigenschaften abgeleitet werden.

“Unser Ziel ist es, mithilfe eines Multiomics-Ansatzes – also einer kombinierten Datenanalyse des Protein-, Stoffwechsel- und Lipidhaushaltes – das Tumormikromilieu zu untersuchen, um Einflüsse und Wechselwirkungen mit dem Tumor zu identifizieren und zu verstehen”, sagt Christopher Gerner, Professor für Analytische Chemie an der Universität Wien und Leiter der gemeinsam mit der Medizinischen Universität Wien betriebenen Joint Metabolome Facility.

Wiederkehrender Tumor

“Das Medulloblastom stellt uns täglich vor große klinische Herausforderungen”, sagt Neuroonkologe Andreas Peyrl von der Medizinischen Universität Wien. “Wir haben einen antiangiogenen Therapieansatz bei rezidivierten Medulloblastomen etabliert und leiten die MEMMAT-Studie, eine internationale Phase II-Studie, aber wir suchen dringend nach weiteren verbesserten Behandlungsstrategien.”

Obwohl ein Tumor-fördernder Beitrag durch Makrophagen bereits vermutet wurde, konnte erst durch die aktuellen Analysen ein molekularer Teufelskreis beschrieben werden, der die klinischen Beobachtungen viel besser verständlich macht.

Kombinierte Multiomics-Analyse

Im Rahmen einer Kooperation mit Wolfgang Buchberger von der Johannes Kepler Universität Linz erhoben die Forscher mittels modernster massenspektrometrischer Verfahren Proteomics-, Metabolomics- und Lipidomics-Datensätze und führten diese zusammen. Neben dem Nachweis charakteristischer Tumormarker konnte gezeigt werden, dass Tumor-assoziierte Makrophagen direkt tumorfördernde Proteine bilden sowie zusätzlich Lipidhormone erzeugen, welche den Stoffwechsel wiederum in Tumor-fördernder Weise verändern. So kann eine Mikroumgebung entstehen, in der die Bildung von Therapie-resistenten Tumorzellen direkt gefördert wird.

“Über unseren Multiomics-Ansatz haben wir einen sehr effizienten Pathomechanismus beim Medulloblastom entdecken können, der unabhängig von den genetischen Eigenschaften der Tumorzellen entstehen kann und die Entwicklung ganz neuer therapeutische Strategien ermöglichen wird”, zeigt sich Gerner überzeugt. Die Studie demonstriert auch die Möglichkeiten, wie modernste postgenomische Analysestrategien das molekulare Verständnis von Krebserkrankungen verbessern können. Über den gleichen Ansatz haben die ForscherInnen in diesem Jahr bereits beim Ovarialkarzinom einen neuen Mechanismus für die Bildung bösartiger Metastasen nachweisen können.

Originalpublikation:
Reichl B et al. Determination of a tumor-promoting microenvironment in recurrent medulloblastoma: a multi-omics study of cerebrospinal fluid. Cancers (Basel) 2020 May 26;12(6):E1350.