Multiples Myelom: Krebsmedikament reaktiviert CAR-T-Zell-Therapie

CAR-T-Zell-Therapien können schwer Erkrankten mit Multiplem Myelom wertvolle Lebenszeit schenken, verlieren mit der Zeit aber oft ihre Wirkung. Forschende der Technischen Universität München (TUM) haben einen der molekularen Mechanismen dahinter entdeckt. In einer ersten Studie konnten sie ihn durch ein Krebsmedikament blockieren.

CAR-T-Zell-Therapien gewinnen in der Krebsmedizin zunehmend an Bedeutung. Dabei werden körpereigene T-Zellen im Labor mit einem künstlichen Rezeptor versehen, der bestimmte Moleküle auf den Krebszellen „erkennt“. Im Fall des Multiplen Myeloms heißt das Zielmolekül BCMA, kurz für „B Cell Maturation Antigen“.

„BCMA eignet sich gut als Target, weil es sehr spezifisch für die erkrankten Plasmazellen ist“, erläutert Prof. Florian Bassermann, Direktor der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III am TUM Klinikum. „Bei einer Krebs-Immuntherapie kommt es aber im Körper zu einer Evolution im Schnelldurchlauf.“ Die manipulierten T-Zellen sorgen für eine natürliche Auslese, es vermehren sich vor allem die Krebszellen, die kein oder nur noch wenig BCMA auf der Oberfläche tragen. Die Therapie wird dadurch irgendwann wirkungslos. CAR-T-Zell-Therapien werden bislang beim Multiplen Myelom nur eingesetzt, wenn ein vorausgehender Therapieansatz erfolglos war. Sie können das Leben zwar verlängern, den Krebs aber bisher nicht dauerhaft beseitigen.

Proteasom-Hemmer stoppt Abbau von BCMA

„Bislang wusste man nicht, durch welchen Mechanismus das BCMA auf der Membran mancher Plasmazellen verschwindet“, berichtet Dr. Leonie Rieger, Erstautorin der Studie. „Wir konnten zeigen, dass das Ubiquitin-Proteasom-System verantwortlich ist. Der von uns entdeckte Mechanismus kann BCMA überraschend schnell abbauen.“ Nach bisherigem Kenntnisstand war das Ubiquitin-Protease-System auf das Innere der Zelle beschränkt. Die aktuelle Studie zeigt erstmals, dass auch Moleküle auf der Zelloberfläche davon beeinflusst werden.

Das Ubiquitin-Proteasom-System ist bereits ein etabliertes Ziel in der Krebsmedizin. Für die Behandlung des Multiplen Myeloms ist beispielsweise Carfilzomib zugelassen. Dieser Proteasom-Inhibitor sorgt dafür, dass bestimmte Proteine in den erkrankten Plasmazellen nicht mehr abgebaut werden. Diese sterben daraufhin oft ab. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler konnten durch Labor- und Tierversuche zeigen, dass Carfilzomib darüber hinaus auch den Abbau von BCMA stoppen kann.

Patientinnen und Patienten sprachen wieder auf Therapie an

In einem nächsten Schritt prüfte das Team den Ansatz in einer Gruppe von zehn Patientinnen und Patienten. Diese waren wegen Multiplen Myeloms mit einer BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie behandelt worden, die Therapie schlug aber nicht mehr an. Infolge der in-label Behandlung mit Carfilzomib trugen die Krebszellen bei allen Teilnehmenden wieder BCMA auf ihrer Oberfläche. Die sechs Erkrankten, die noch ausreichend CAR-T-Zellen im Körper hatten, sprachen danach wieder auf die Therapie an.

„Für viele Betroffene, bei denen die CAR-T-Zelltherapie bereits ausgeschöpft ist, könnte das ein neuer Hoffnungsschimmer sein. Allerdings lässt sich anhand der sehr kleinen Zahl von Teilnehmenden in unserer Studie noch nicht klar sagen, welche Betroffenen von der Behandlung mit Carfilzomib am meisten profitieren“, erläuert PD Dr. Judith S. Hecker, Leiterin des Bereichs Zelluläre Immuntherapie der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III. „Wir wollen jetzt in größer angelegten Studien prüfen, ob sich unsere Ergebnisse bestätigen. Außerdem wollen wir herausfinden, ob es sinnvoll ist, das Medikament direkt zu Beginn der CAR-T-Zell-Therapie zu verabreichen“, ergänzt Bassermann. Das Team um den Professor vermutet, dass neben BCMA weitere Oberflächenmoleküle durch den neu entdeckten Mechanismus abgebaut werden. Falls dies der Fall ist, ließen sich vermutlich auch andere Immuntherapien deutlich verbessern.

Außerdem interessant zum Thema Multiples Myelom:

Multiples Myelom: Doppelter Angriff auf entartete B-Zellen

Multiples Myelom: Neuer Bluttest könnte Diagnostik erleichtern