Nanopartikel stellen Effizienz erschöpfter Krebs-abtötender Immunzellen wieder her

Natürliche Killerzellen bekämpfen Krebs, sind aber aufgrund von Erschöpfung oft dysfunktional. Eine vielversprechende Technik, die an der Bar-Ilan-Universität entwickelt wurde, verjüngt sie.

Eine neuartige Studie unter der Leitung von Prof. Mira Barda-Saad und ihrem Forschungsteam an der Goodman Faculty of Life Sciences der Bar-Ilan-Universität in Ramat Gan, Israel, hat eine neuartige Methode zur Verjüngung natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) im Kampf gegen Krebs demonstriert. Die Studie, die auf dem Cover des „EMBO Journal“ veröffentlicht wurde, befasst sich mit einer kritischen Herausforderung in der Krebsimmuntherapie – der Erschöpfung von NK-Zellen.

Natürliche Killerzellen sind entscheidend für die Identifizierung und Zerstörung von Krebs- und Viruszellen. In den letzten Jahren hat sich die Landschaft der Krebsbehandlung durch die Entwicklung immuntherapeutischer Strategien wie den Chimären Antigenrezeptor-Ansatz (CAR) verändert.

Kürzlich wurde jedoch entdeckt, dass die Lymphozyten – T- oder NK-Zellen, einschließlich „manipulierter“ NK-Zellen –, durch den kontinuierlichen Kampf gegen Tumore ermüden und anschließend ihre Funktion verlieren können. Um diesen Prozess zu umgehen, identifizierte das Forschungsteam von Barda-Saad die zugrunde liegenden Ursachen der NK-Zell-Dysfunktion und entwickelte eine neuartige Lösung mit Nanopartikeln, um die Vitalität dieser Zellen direkt im Patienten wiederherzustellen. Diese Nanopartikel, die in der Lage sind, negative Regulatoren anzugreifen und zum Schweigen zu bringen, stellen die NK-Zellaktivität direkt im Körper des Patienten wieder her, ohne dass Zellen extrahiert und genetisch modifiziert werden müssen.

Eine NK-Zell-Dysfunktion kann auf zwei Arten auftreten: 1) während des Trainings, bei dem die Zellen einen Trainingsprozess im Immunsystem durchlaufen. Wird dieser Prozess gestört, kann dies zu NK-Zellen führen, die nicht richtig funktionieren; 2) in der Tumormikroumgebung: Wenn NK-Zellen auf einen Tumor treffen, werden sie ständig stimuliert. Ist diese Stimulation übermäßig und langanhaltend, kann sie zu „Erschöpfung“ führen, bei der die NK-Zellen bei der Krebsbekämpfung weniger wirksam werden. Im Wesentlichen kann eine Dysfunktion der NK-Zellen durch unangemessene Signale entstehen, die sie während ihrer Entwicklung erhalten (definiert als „Anergie“), oder durch die harten Bedingungen, denen sie beim Kampf gegen Tumore ausgesetzt sind (definiert als „Erschöpfung“). Beide NK-Populationen – „anerge“ und „erschöpfte“ – sind dysfunktional, und diese dysfunktionalen Prozesse wurden bisher nicht gründlich charakterisiert.

Die Gruppe von Barda-Saad analysierte anerge und erschöpfte NK-Zellen sowohl aus ihrer Trainingsphase als auch aus der Tumormikroumgebung und stellte fest, dass sie ähnlich dysfunktional sind. Die Wissenschaftler identifizierten zwei Schlüsselfaktoren, die zu dieser Funktionsstörung beitragen: das Enzym DGK alpha und den Transkriptionsfaktor Egr2.

Experimente in dreidimensionalen Gewebekulturen und in Mausmodellen haben gezeigt, dass Nanopartikel, die als Plattform für die Arzneimittelverabreichung dienen, die dysfunktionale Population von NK-Zellen umprogrammieren können. Nachdem die Forschungsgruppe Nanopartikel eingeführt hatte, die die beiden negativen Regulatoren zum Schweigen brachten, kehrten die NK-Zellen zu ihrer normalen Funktion zurück und töteten Krebszellen effizient ab.

Diese vielversprechenden Ergebnisse, die in Tiermodellen mit aggressivem Bauchspeicheldrüsenkrebs erzielt wurden, könnten den Weg für die Entwicklung hochwirksamer Behandlungen gegen solide Tumore mit einer immuntherapeutischen Strategie ebnen.