Neoadjuvante Triple-Immuncheckpoint-Blockade beim neu diagnostizierten Glioblastom vielversprechend

In „Nature Medicine“ ist eine Beschreibung der experimentellen Behandlung eines neu diagnostizierten Glioblastoms mit einer Triple-Immuncheckpoint-Blockade erschienen.

Der Erfolg an sich ist schon erstaunlich, besonders sind aber auch die Umstände: Sowohl bei dem Patienten als auch bei der Entwicklerin der Therapie handelt es sich um führende Melanom-Experten. Im Jahr 2022 wurde der Patient – Prof. Richard Scolyer – als weltweit führender Melanom-Pathologe eingestuft, Prof. Georgina Long ist medizinische Direktorin des Melanoma Institute Australia und Autorin hunderter Artikel zu dieser Krebsart. Scolyer ist nach Angaben des Melanoma Institute Australia vom 04. Februar 2025 von seinem Posten als Co-Direktor zurückgetreten.

Bislang haben Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapien bei Patienten mit reseziertem oder rezidiviertem GBM begrenzte Wirksamkeit gezeigt. Die ausbleibende Wirkung werde auf den Mangel an tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs), eine immunsuppressive Tumormikroumgebung und eine geringe Tumormutationslast zurückgeführt, die typisch für GBM-Tumoren sei, sowie auf den Ausschluss großer Moleküle aus dem Hirnparenchym, heißt es in dem „Nature Medicine“-Paper. „Meine Hypothese war, dass wir eine kombinierte Immuntherapie als Erstlinienbehandlung vor der Operation verabreichen könnten, um das Immunsystem zu stärken und T-Zellen zu aktivieren, die den Hirntumor angreifen – ein Ansatz, den ich zuvor erfolgreich sowohl bei Melanomen im Stadium 3 als auch bei Melanomen entwickelt hatte, die sich auf das Gehirn ausgebreitet hatten“, erläutert Erstautorin Long.

Neoadjuvante Triple-Immuntherapie erstmals beim Glioblastom

Als erster Patient wurde Scolyer, bei dem ein IDH-Wildtyp-GBM mit unmethyliertem MGMT-Promoter diagnostiziert wurde, mit einer Einzeldosis einer neoadjuvanten Triple-Immuntherapie behandelt, gefolgt von einer sicheren maximalen Resektion 12 Tage später. Die Therapie bestand aus gegen PD1, CTLA4 und LAG3 gerichteten Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Wie sich zeigte, war das Anti-PD1-Medikament an TILs im resezierten GBM gebunden. Es sei – im Vergleich zur Basisbiopsie – zu einer deutlichen TIL-Infiltration und -Aktivierung gekommen, berichten die Autoren. Laut Artikel gab es nach 17 Monaten keine definitiven Anzeichen für ein Rezidiv. Mittlerweile – laut einem Artikel vom 04.03.2025 – wurde Scolyer aufgrund eines auffälligen Scans nochmals zwecks Gewebeentnahmen operiert. Der Tumor ist bislang nicht rezidiviert. Laut Scolyer könnten die Veränderungen auf die Strahlentherapie zurückzuführen sein, die er erhalten hatte.

Klinische Studie in Planung

„Wenn sie als Erstlinientherapie vor einer sicheren maximalen Resektion eingesetzt werden, können Checkpoint-Inhibitoren das Immunsystem gegen das GBM aktivieren und möglicherweise ein Ansprechen auslösen“, bilanziert das Team. Eine klinische Studie zur neoadjuvanten Erstlinientherapie mit kombinierten Checkpoint-Inhibitoren bei neu diagnostiziertem GBM am Brain Cancer Centre in Melbourne ist geplant (GIANT; Studienregistrierungsnummer NCT06816927). Dabei wird der Einsatz einer doppelten Immuntherapie erprobt. Bei einigen Patienten wird sie mit einer Chemotherapie kombiniert.

Das Brain Cancer Centre verfügt laut einer Mitteilung der University of Sydney über eine weltweit führende Expertise im Bereich Glioblastome und wurde in Partnerschaft mit dem Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) mit Unterstützung der Regierung von Victoria gegründet.

Bestätigung der Ergebnisse an großer Patientengruppe erforderlich

„Ich freue mich, den Staffelstab an Dr. Jim Whittle zu übergeben – einen führenden australischen Neuroonkologen am Peter MacCallum Cancer Centre, The Royal Melbourne Hospital und Co-Leiter der Forschungsstrategie am Brain Cancer Centre – , um eine umfassendere wissenschaftliche Studie zu beginnen, die wissenschaftlich bestimmen soll, ob und wie dieses Verfahren bei der Behandlung von Glioblastomen funktionieren könnte“, sagte Long, die auch den Zugang zu Medikamenten für die klinische Studie sicherte.

„Obwohl uns die bisherigen Ergebnisse dieser experimentellen Behandlung ermutigen, ist eine klinische Studie an einer großen Patientengruppe erforderlich, bevor irgendjemand dies als möglichen Durchbruch betrachten könnte“, betonte sie.

Whittle kommentierte: „Wir freuen uns, auf dieser spannenden Arbeit aufbauen zu können, indem wir uns in den Prozess der Gestaltung einer klinischen Studie stürzen, der Zeit, Sorgfalt und Genauigkeit erfordert. Wenn dieser Prozess abgeschlossen ist, wird das Ergebnis eine weltweit erste klinische Studie sein, die es uns ermöglicht, die Hypothese an einer repräsentativen Patientenstichprobe gründlich zu testen.“

Menschen mit Glioblastom haben eine durchschnittliche Überlebenszeit von 12 bis 18 Monaten, wobei nur 25 Prozent der Patienten länger als ein Jahr und weniger als fünf Prozent länger als drei Jahre überleben.

Erst kürzlich veröffentlichte Long einen Artikel in „The Lancet Oncology“, in dem sie die Entwicklung einer dualen Immuntherapie beschreibt, die bei 51 Prozent der Patienten mit Melanomen, die ins Gehirn metastasiert haben, zu einer Überlebensrate von sieben Jahren geführt hat. Die vorherige Überlebensrate lag bei 16 Wochen.

Mehr zu Prof. Georgina Long

Prof. Georgina Long ist medizinische Direktorin des Melanoma Institute Australia und Leiterin der auf das Melanom spezialisierten medizinischen Onkologie und translationalen Forschung an der Universität Sydney. Als ehemalige Australierin des Jahres für ihre Beiträge zur Melanomforschung und -behandlung leitete sie die Entwicklung von Melanom-Medikamenten und klinische Studien am Melanoma Institute Australia und machte experimentelle Arzneimitteltherapien zu einem Behandlungsstandard für Melanompatienten, einschließlich neoadjuvanter Arzneimitteltherapie.

Mehr zu Dr. Jim Whittle

Dr. Jim Whittle ist Co-Leiter der Forschungsstrategie des Brain Cancer Centre und Mitentwickler der Brain Perioperative Clinical Trial Platform (BPOP), einer von der Regierung des Bundesstaates Victoria finanzierten Plattform, die in zahlreichen klinischen Studien eingesetzt wird. BPOP wird von Partnern am Royal Melbourne Hospital, dem Peter MacCallum Cancer Centre und WEHI bereitgestellt.

Die Autoren erhielten keine spezielle Finanzierung für diese Arbeit. Das Pharmaunternehmen Bristol Myer Squibb stellte die für die experimentelle Behandlung verwendeten Medikamente zur Verfügung. Die Forscher wurden vom Melanoma Institute Australia, den Investigator Grants des National Health and Medical Research Council, den Cancer Institute NSW Grants, den Early-Mid Career Grants von NSW Health, der University of Sydney Medical School Foundation, der CLEARbridge Foundation und PhD-Stipendien der University of Sydney und des Melanoma Institute Australia unterstützt.

Die Autoren erklären konkurrierende Interessen. Die vollständige Liste der Autorenbeiträge und konkurrierende Interessen finden sich bei dem „Nature Medicine“-Artikel.