Nephronophthise: Hemmung des Hippo-Signalweges kann Fibrose im Gewebe unterdrücken

Mithilfe von Nierenorganoiden haben Forscher des Institute of Science Tokyo (Japan), entdeckt, wie eine abnorme Hippo-Signalübertragung die Fibrose bei Nephronophthise (NPHP), vorantreibt.

Trotz jahrzehntelanger Forschung gibt es bis heute außer der Nierentransplantation keine wirksame Behandlung für NPHP, berichten die Autoren. Die Erkrankung entsteht üblicherweise durch Mutationen oder Deletionen im NPHP1-Gen, das die Bauanleitung für das Protein Nephrocystin-1 liefert, welches für die Aufrechterhaltung gesunder Nierentubuli unerlässlich ist. Der genaue Krankheitsmechanismus ist jedoch weiterhin unklar, da geeignete Tiermodelle der NPHP1-bedingten NPHP die schweren fibrotischen Veränderungen, die bei menschlichen Patienten beobachtet werden, nicht reproduzieren können, erklären sie weiter.

Um diese Frage zu beantworten, entwickelte ein Forschungsteam unter der Leitung von Letztautorin PD Eisei Sohara, zusammen mit Erstautor Koichiro Susa und Co-Erstautor Takefumi Suzuki ein humanbasiertes Nierenorganoidmodell mithilfe von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen). Die neuen Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Stem Cell Research & Therapy“ veröffentlicht.

Forschung mit Organoiden

Um den bei NPHP beobachteten NPHP1-Mangel nachzubilden, entfernten die Forscher das NPHP1-Gen mittels Genomeditierung. „Auf diese Weise erzeugten wir NPHP1-defiziente iPS-Zelllinien, die sich anschließend zu dreidimensionalen Nierenorganoiden differenzierten“, berichten die Autoren. Diese miniaturisierten, selbstorganisierenden Nierenstrukturen konnten die Architektur und Zellzusammensetzung des menschlichen Nephrons präzise nachbilden.

Als diese NPHP1-defizienten Nierenorganoide niedrigen Konzentrationen von Entzündungssignalen (Interleukin-1β) ausgesetzt wurden, zeigten sie ausgeprägte fibrotische Veränderungen, die in normalen Nierenorganoiden nicht beobachtet wurden. Detaillierte mikroskopische und molekulare Analysen ergaben eine Überexpression von Fibrose-assoziierten Genen wie Fibronektin, Kollagen und CTGF, was laut den Forschern auf die Aktivierung eines zentralen Fibrose-Signalwegs in den NPHP1-defizienten Organoiden hindeutet.

Weitere Untersuchungen zeigten eine abnorme Aktivierung des Hippo-Signalwegs in den NPHP1-defizienten Organoiden. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass NPHP1 mit Komponenten des Hippo-Signalwegs interagiert, um ein Gleichgewicht zwischen Reparatur und Fibrose aufrechtzuerhalten“, so Sohara. „Wenn diese Interaktion verloren geht, wird der Hippo-Signalweg überaktiv, was zu fortschreitenden Nierenschäden führt“, fügt er hinzu. Das Team bestätigte nach eigenen Angaben seine Entdeckung, indem es zeigte, dass die Hemmung des Hippo-Signalwegs die Fibrose im Nierengewebe wirksam unterdrückt.

Therapeutisches Potenzial im Fokus

Um das therapeutische Potenzial der Blockierung dieses Signalwegs zu erforschen, testete das Team verschiedene Inhibitoren des Hippo-Signalwegs an einem Organoidmodell. Darunter befand sich auch Verteporfin. Bemerkenswerterweise konnte Verteporfin Fibrosemarker effektiv umkehren und die Akkumulation fibroseassoziierter Gene reduzieren. „Da Verteporfin bereits klinisch eingesetzt wird, bietet es eine sofortige Behandlungsoption für die NPHP“, betont Susa.

Insgesamt stelle diese Studie einen wichtigen Schritt hin zur Translation der Stammzellforschung in die praktische Therapie seltener Nierenerkrankungen dar, so die Autoren. Denn als erste Studie, die erfolgreich Medikamente an einem aus humanen iPS-Zellen gewonnenen NPHP-Modell testet, zeigt sie, wie Organoid-Technologien Tiermodelle für eine präzisere Krankheitsmodellierung und personalisierte Arzneimitteltests ersetzen können.

Zukünftig planen die Forscher, ihre Nierenorganoid-Plattform weiterzuentwickeln, um zusätzliche Signalwege zu untersuchen und weitere Wirkstoffkandidaten gegen Nierenfibrose zu testen. Dies ebnet den Weg für sicherere und wirksamere Behandlungen chronischer Nierenerkrankungen.