Nephrotisches Syndrom: Erhöhte CDC42-Aktivität kann zu Proteinurie führen

Forscher der Universität Niigata, Japan, haben herausgefunden, dass eine erhöhte Aktivität des Proteins CDC42 zur Entstehung von Proteinurie führen kann.

Jüngste klinische Studien haben gezeigt, dass das Nephrotische Syndrom hauptsächlich durch Autoantikörper gegen Nephrin, einen Schlüsselbestandteil der Schlitzmembran, verursacht wird. Das Forscherteam um den Erstautoren Ying Zhang von der Universität Niigata, Japan, analysierten in einer aktuellen Studie Signalwege in Podozyten nach Stimulation durch Anti-Nephrin-Antikörper. Die neuen Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Journal of the American Society of Nephrology“ veröffentlicht.

Autoantikörper gegen Nephrin

Die Wissenschaftler untersuchten die Entstehungsereignisse der durch Antinephrin-Antikörper verursachten Podozytenstörung mithilfe eines in vivo Rattenmodells und in vitro Tests mit isolierten Rattenglomeruli und kultivierten menschlichen Podozyten. Um die Rolle von Ephrin B1 am Schlitzdiaphragma zu klären, forschten sie mit Podozyten-spezifischen Ephrin-B1-Knockout-Mäuse.

Es zeigte sich, dass Nephrin-bindendes Ephrin B1 am Schlitzdiaphragma mit Par6 interagierte und die Bindung von Par6 an CDC42 störte. Antinephrin-Antikörper verursachten die Phosphorylierung von Nephrin und Ephrin B1 in einer TRPC6-vermittelten Ca2⁺-Einstrom-abhängigen Weise. Phosphoryliertes Ephrin B1 dissoziierte sowohl von Nephrin als auch von Par6. Par6, freigesetzt durch Ephrin B1, interagierte mit CDC42. Die Bindung von Par6 stabilisierte CDC42 und förderte folglich dessen Aktivität. Erhöhte CDC42-Aktivität erhöhte die Calcineurin-Aktivität und aktivierte in der Folge Snail. Das aktivierte Snail regulierte die mRNA-Expression der Schlitzmembran-Funktionsmoleküle Nephrin und Ephrin B1 negativ. Erhöhte CDC42-Aktivität aktivierte STAT3 unabhängig von Calcineurin. Das aktivierte STAT3 führte zur Expression von Claudin 1. Die veränderte Expression dieser Moleküle auf Proteinebene wurde bei der durch Antinephrin-Antikörper induzierten Nephropathie bei Ratten beobachtet, wenn diese eine Proteinurie zeigten.

Mögliche Therapie im Blick

Die Forscher resümieren die Ergebnisse: Ephrin B1 am Schlitzdiaphragma unterdrückt die CDC42-Aktivität, indem es die Interaktion von Par6 mit CDC42 verhindert und so den spezialisierten Phänotyp der Podozyten aufrechterhält. Eine erhöhte CDC42-Aktivität, die durch die Bindung von Par6 induziert wird, das durch phosphoryliertes Ephrin B1 freigesetzt wird, sei ein kritisches Initiationsereignis, das zur Proteinurie bei der durch Antinephrin-Antikörper induzierten Nephropathie führt. Laut den Wissenschaftlern könnte die Regulierung der CDC42-Aktivität daher eine vielversprechende Therapie für das Nephrotische Syndrom sein.

(ri/BIERMANN)