Netzhautdegeneration: Neu identifiziertes Molekül verstärkt Schutzreaktion

Ein US-amerikanisches Forschungsteam hat herausgefunden, dass das natürlich vorkommende Molekül Erucamid zentral für die Kommunikation der Netzhautzellen ist. Dies wiederum könnte für regenerative Prozesse in der Retina bedeutsam sein.

Die Forschungsergebnisse des Teams von Scripps Research in Zusammenarbeit mit der UC San Diego und dem Lowy Medical Research Institute zeigen, dass Erucamid womöglich Teil einer natürlichen Schutzreaktion in der Netzhaut ist. Damit könnte es und einen neuen Ansatzpunkt bieten, das Fortschreiten degenerativer Netzhauterkrankungen zu verlangsamen.

„Die Netzhaut verfällt nicht einfach. Tatsächlich reagiert sie aktiv auf Schädigungen“, erklärt der leitende Autor Prof. Martin Friedlander. „Unsere Arbeit identifiziert Erucamid als ein Signalmolekül, das hilft, diese Reaktion zu koordinieren.“

Neurovaskuläre Einheit der Netzhaut

Die Netzhaut, so die Forscher, ist auf eine ständige Kommunikation zwischen Neuronen, Glia, Blutgefäßen und Immunzellen angewiesen. Dieses System, die neurovaskuläre Einheit, hält das visuelle Gewebe funktionsfähig. Bei Erkrankungen, die mit Sehverlust verbunden sind, wie Diabetische Retinopathie, Retinitis pigmentosa und Altersbedingte Makuladegeneration, werde diese enge Koordination jedoch eingeschränkt. Photorezeptoren begännen abzusterben, das Sehvermögen schwinde.

Die Arbeit von Friedlanders Team baut auf früheren Beobachtungen auf, dass aus Stammzellen gewonnene transplantierte Netzhautzellen Degenerationsprozesse auch noch lange nach ihrem Absterben verlangsamen konnten. Das deute darauf hin, dass sie Schutzsignale aussenden, die ihr eigenes Überleben überdauern. Diese Erkenntnis veranlasste das Team, nach den dafür verantwortlichen spezifischen Molekülen zu suchen.

Lipide als Signalmoleküle der Netzhaut noch unzureichend untersucht

Obwohl lange bekannt sei, dass Lipide als Signalmoleküle im Körper wirken könnten, seien viele dieser Verbindungen im Zusammenhang mit Netzhauterkrankungen nicht sorgfältig untersucht worden, erklären die Autoren. Um solche bislang übersehenen Akteure zu finden, nutzten die Wissenschaftler Massenspektrometrie-basierte Metabolomik. Das Team wandte diesen Ansatz auf mehrere gut etablierte präklinische Modelle der Netzhautdegeneration an und suchte nach Molekülen, die sich im Verlauf der Krankheit veränderten.

Unter den vielen nachgewiesenen Molekülen stach Erucamid hervor. Seine Level sanken stark, als die Degenerationsprozesse die Photorezeptoren begannen. Das weist nach Ansicht der Forscher darauf hin, dass dieses Absinken möglicherweise kein Zufall war. „Das war ein entscheidender Moment für uns“, erinnert sich Co-Autor Prof. Dale Boger. „Dies warf die Möglichkeit auf, dass Erucamid beeinflusst, wie Gewebe reagiert, und sich nicht nur durch Krankheiten verändert.“

Effekt von Erucamid auf degenerative Prozesse in der Netzhaut

Das Team untersuchte daraufhin, ob die Wiederherstellung von Erucamid den retinalen degenerativen Prozess beeinflussen könnte. Mit porösen Siliziumnanopartikeln, die Moleküle kontrolliert freisetzten, brachten die Wissenschaftler Erucamid wieder ins Auge ein. Da Erucamid hydrophob ist und bei der Injektion verklumpen kann, halfen die Nanopartikel, das Molekül stabil und gleichmäßig verteilt zu halten.

Anstatt direkt auf Photorezeptoren zu wirken, aktivierte Erucamid eine Gruppe von Immunzellen in der Netzhaut (CD11b⁺-Myeloidzellen), die auf Schädigungen reagieren und die Gewebegesundheit im ganzen Körper unterstützen. Das Team identifizierte außerdem ein Protein namens TMEM19, an das Erucamid bindet. Die Senkung der TMEM19-Spiegel verhinderte die Aktivierung dieser Myeloidzellen und blockierte die schützenden Wirkung von Erucamid.

Nicht die Photorezeptoren, sondern die umgebende Netzhaut wird adressiert

Nach der Stimulation setzten die Myeloidzellen Signale frei, die mit der neurovaskulären Stabilisierung einhergehen. Sie unterstützten sowohl die Nervenzellen als auch die sie versorgenden Blutgefäße. Obwohl dieser Effekt zu keiner vollständigen Umkehrung der Netzhautschädigung führte, verlangsamte er Degenerationsvorgänge, indem die Struktur und Funktion des verbleibenden Gewebes erhalten blieben.

„Anstatt auf die Photorezeptoren selbst abzuzielen, scheint Erucamid die umgebende Umgebung einzubeziehen“, erklärt Erstautor Guoqin Wei, Wissenschaftler bei Scripps Research, der sieben Jahre zuvor als Postdoktorand in Friedlanders Labor an diesem Projekt arbeitete. „Dieser Perspektivwechsel könnte wichtig sein, um degenerative Netzhauterkrankungen künftig zu behandeln.“

Wirkt Erucamid bei verschiedenen Erkrankungen der Netzhaut?

Obwohl die Ergebnisse einen Einblick in die Wirkungen von Erucamid auf molekularer Ebene bieten, sind nach Einschätzung der Autoren weitere Studien erforderlich, um den vollständigen Wirkungspfad zu klären. Zukünftige Arbeiten sollen sich daher auf die Erucamid-Signalübertragung bei verschiedenen Netzhauterkrankungen konzentrieren und der Frage nachgehen, ob Abzielen auf diesen Weg langfristig bedeutsame Vorteile bringen kann.

Da die Hydrophobie von Erucamid eine Herausforderung bei der Formulierung darstellt, wollen die Wissenschaftler zudem die therapeutische Verabreichung des Moleküls verbessern. Sie planen auch, modifizierte Versionen von Erucamid zu testen, um zu sehen, ob diese stärkere oder stabilere Effekte erzielen. Gleichzeitig wollen sie untersuchen, ob verwandte Lipidmoleküle bei der Aktivierung von Schutzreaktionen noch wirksamer als Erucamid sein könnten.

„Das Ziel ist es, ein bereits vorhandenes Signal zu verstärken“, bemerkt Friedlander. „Wenn wir lernen können, diese Reaktion vorsichtig zu modulieren, könnte das einen neuen Weg bieten, um das Fortschreiten von Netzhauterkrankungen – wo die Behandlungsmöglichkeiten weiterhin begrenzt sind – zu verlangsamen.“