Netzhauterkrankungen: Glukosestoffwechsel steuert Genexpression in der Netzhaut

Eine aktuelle US-amerikanische Studie zeigt, dass der Glukosestoffwechsel mit epigenetischen Veränderungen und einer veränderten Genexpression in der Netzhaut assoziiert zu sein scheint.

Wissenschaftler des National Eye Institute (NEI), Bethesda, USA, haben herausgefunden, dass die Art und Weise wie die Netzhaut Glukose verstoffwechselt, direkt steuert, welche Gene in den lichtempfindlichen Photorezeptoren aktiviert oder deaktiviert werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Stoffwechselstörungen, wie sie bei Alterung und Erkrankungen auftreten, die für die Gesunderhaltung der Photorezeptoren notwendige Genexpression direkt beeinträchtigen könnten. Außerdem könnten diese Erkenntnisse neue Wege für die Behandlung von Netzhauterkrankungen wie der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) eröffnen. Die Wissenschaftler haben ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift „PLoS Genetics“ veröffentlicht.

„Wir zeigen, dass der Glukosestoffwechsel die Expression kritischer Photorezeptor-Gene durch Veränderungen im Epigenom steuert“, erklärte der Hauptforscher der Studie, Dr. Anand Swaroop, Leiter der Abteilung für Netzhautentwicklung, Genetik und Therapie am NEI, das zu den National Institutes of Health gehört.

Die Photorezeptoren der Netzhaut sind sowohl für die Energieversorgung als auch für den Erhalt ihrer Struktur auf verfügbare Glukose angewiesen. Die Scheiben an den Spitzen der äußeren Segmente der Photorezeptoren werden täglich erneuert. Das trägt dazu bei, dass die Zelle gesund bleibt.

H3K18-Lactylierung als Indikator für den Stoffwechselzustand und die Expression von Genen

Für ihre Studie nutzten die Forschenden die Tatsache, dass Laktat, ein Nebenprodukt des Glukosestoffwechsels, die Histone in Photorezeptorzellen chemisch markiert. Eine spezifische molekulare Markierung, die H3K18-Lactylierung (H3K18La), steigt und fällt in direkter Reaktion darauf, wie viel Glukose die Netzhaut verstoffwechselt. Außerdem kann sie somit als lebendiger und dynamischer Indikator für den Stoffwechselzustand und die Expression von Genen dienen, die für das Sehen relevant sind.

Die Wissenschaftler untersuchten die Netzhaut von Mäusen in verschiedenen Entwicklungsstadien. Dabei maßen sie die Glykolyse – den Prozess, bei dem Glukose in Laktat umgewandelt wird. Gleichzeitig kartierten sie die genauen Positionen der H3K18La-Markierungen im gesamten Genom.

Veränderungen der Genexpression hängt mit Vorhandensein von H3K18La-Markierungen zusammen

Die Wissenschaftler bestätigten den Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von H3K18La-Markierungen und tatsächlichen Veränderungen der Genexpression. Dafür züchteten sie isolierte Mausnetzhäute in Petrischalen. Diese setzten sie entweder zusätzlicher Glukose oder einem Medikament aus, das die Glykolyse blockiert. Anschließend maßen die Forscher, wie die molekularen Markierungen als auch die Genexpression darauf reagierten.

Mehr Glukose in der Netzhaut führt zu höherer Expression sehrelevanter Gene

Die Ergebnisse der Forschenden zeigten sich eindeutig und konsistent: Mehr Glukose bedeutete mehr Laktat, mehr H3K18La-Markierungen und eine höhere Expression von Genen, die für das Sehen entscheidend sind. Darunter befanden sich auch solche, die an der Lichterkennung sowie der Entwicklung und Erhaltung der Photorezeptoren beteiligt sind.

Die Blockierung der Glykolyse hatte den gegenteiligen Effekt: Die Markierungen wurden entfernt und die Genexpression weitgehend unterdrückt. Das Team stellte außerdem fest, dass sich H3K18La-Markierungen an den Kontrollschaltern von Genen zusammen mit einer anderen bekannten Aktivierungsmarkierung, H3K27Ac, ansammeln. Darüber hinaus wurden die markierten Regionen von einer spezifischen Familie regulatorischer Proteinregionen erkannt. Das deutet den Forschenden zufolge darauf hin, dass es sich um ein präzises, zielgerichtetes System handelt und nicht um einen allgemeinen metabolischen Nebeneffekt.

„Zukünftige Studien werden untersuchen, wie sich H3K18La-Muster im Laufe des Alterungsprozesses und in Krankheitsmodellen von AMD und diabetischer Retinopathie verändern. Wir planen außerdem zu testen, ob Ernährungsinterventionen, die den Glukosestoffwechsel beeinflussen, diese epigenetischen Markierungen in nennenswertem Maße beeinflussen können“, fügte die Erstautorin der Studie, Dr. Mohita Gaur, Postdoktorandin in der Abteilung für Netzhautentwicklung, Genetik und Therapie des NEI, hinzu.

Das NEI Intramural Research Program hat die Forschung finanziert.

(sas/BIERMANN)