Neue Angriffspunkte für die Immuntherapie bei Darmkrebs identifiziert

Forschende identifizieren einen Mechanismus zur Hemmung von Immunzellen, der die Grundlage für neue Ansätze zur Immuntherapie von Darmkrebs bilden könnte. Ihre Ergebnisse unterstreichen auch die Bedeutung der Darmflora bei der Entstehung der Krankheit.

Vor allem in fortgeschrittenen Krankheitsstadien stützt sich die Darmkrebsbehandlung noch weitestgehend auf die traditionelle Chemotherapie. Immuntherapien waren bislang nur bei einer kleinen Untergruppe von Darmkrebsarten wirksam. Forschende der TU Dresden unter der Leitung von Prof. Sebastian Zeißig haben nun Proteine identifiziert, die vielversprechende Ziele für neue Immuntherapien gegen Darmkrebs darstellen könnten. Ihre Ergebnisse unterstreichen auch die zentrale Rolle von Darmbakterien bei der Entstehung der Krankheit und stellen möglicherweise einen ersten Schritt zur Entwicklung neuer Immuntherapien dar, die bei der Behandlung von Darmkrebs wirksam sein könnten.

Die Wissenschaftler fragten sich, ob es andere Checkpoint-Proteine als die bisher bekannten gibt, die vielversprechendere Ziele für eine Immuntherapie bei Darmkrebs darstellen könnten. Sie analysierten Darmkrebsproben und suchten nach Proteinen, die in den Tumorzellen, nicht aber im gesunden Gewebe vorkommen. Zwei Proteine weckten ihr Interesse. B7H3 und B7H4 waren in großer Zahl in Darmkrebszellen vorhanden, während sie im gesunden Gewebe fast nicht nachweisbar waren.

„Wir beschlossen, B7H3 und B7H4 in Darmkrebszellen zu blockieren”, berichtet Erstautor Dr. Kenneth Peuker. „Das Ergebnis war verblüffend. Tumorgewebe, in dem diese Signale ausgeschaltet waren, wuchs deutlich langsamer oder schrumpfte sogar. Wir konnten beobachten, dass die Immunzellen nun in das Krebsgewebe eindringen konnten und begannen, die Tumorzellen zu kontrollieren.” Weitere Tests bestätigten, dass die Proteine B7H3 und B7H4 tatsächlich als Checkpoint-Proteine funktionieren. „Durch die Blockierung dieser Signale konnte das Immunsystem plötzlich Tumorzellen angreifen”, erklärt Prof. Sebastian Zeißig vom Universitätsklinikum Dresden und dem Zentrum für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) der TU Dresden, der das Forschungsteam leitete.

Die Forschenden stellten fest, dass B7H3 und B7H4 nicht nur in den primären Darmkrebstumoren, sondern auch in den Metastasen in der Leber vorhanden waren. Das Ausschalten dieser Proteine verlangsamte das Wachstum der Primärtumore, aber auch der Lebermetastasen. Sie beobachteten, dass einige der behandelten Mäuse trotz ihrer metastasierenden Tumore langfristig überlebten.

Ausreißer-Bakterien blockieren Immunreaktionen

Das Team charakterisierte eine breite Kaskade von Ereignissen, die es dem Darmkrebs ermöglichen, seine Fähigkeit zur Blockierung von Immunzellen zu entwickeln. Sie konnten zeigen, dass die Durchbrechung der Darmbarriere ein entscheidender Schritt in diesem Prozess ist. Wenn die Darmbarriere an den Stellen der Tumorentwicklung durchbrochen wird, können Bakterien, die normalerweise im Darm vorhanden sind, in das umliegende Gewebe eindringen. Dies gilt als wichtiges frühes Ereignis bei der Entstehung von Darmkrebs. Nun konnte Zeißigs Team zeigen, dass diese bakteriellen Ausreißer den Darmkrebszellen als Auslöser dienen, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken.

„Wir haben festgestellt, dass die im Gewebe vorhandenen Zellen die eindringenden Bakterien erkennen können. Dies wiederum setzt eine ganze Kaskade von Schritten in Gang. Die daraus resultierende molekulare Kommunikation zwischen den Zellen führt schließlich dazu, dass die Krebszellen B7H3 und B7H4 auf ihrer Oberfläche ausbilden und sich vor dem Immunsystem verstecken”, sagt Peuker.

Das Team konnte zeigen, dass der Einsatz von Breitbandantibiotika zur Zerstörung der eingedrungenen Darmbakterien auch die Tumorgröße und das Ausmaß der Lebermetastasen verringerte. „Unsere Ergebnisse zeigen einen neuen wichtigen Zusammenhang zwischen der Darmflora und dem Tumorwachstum bei Darmkrebs. Diesem Aspekt möchten wir in Zukunft noch mehr Aufmerksamkeit widmen”, erläutert Zeißig.

Einen weiterer Schritt auf dem Weg zu neuen Immuntherapien

Die Ergebnisse der neuen Studie stammen überwiegend aus der Forschung an Mäusen, bieten jedoch einen vielversprechenden Ausblick auf künftige Krebstherapien für den Menschen. „Unsere Analysen menschlicher Proben haben gezeigt, dass B7H3 und B7H4 auch in menschlichen Darmkrebszellen vorkommen und dass ihr Vorhandensein mit reduziertem Überleben bei Darmkrebspatienten korreliert. Diese Proteine sind auch in gesundem Gewebe beim Menschen kaum nachweisbar, was darauf hindeutet, dass ihre gezielte Blockade sicher sein könnte”, berichtet Zeißig. „Wir hoffen, dass unsere Arbeit als Grundlage für neue Studien dienen wird, die sich mit der Wirksamkeit von B7H3 und B7H4 bei menschlichem Darmkrebs befassen werden”, fügt er hinzu.