Neue Erkenntnisse zu angeborenen Epilepsien bei Kindern

Im Rahmen eines nun abgeschlossenen, von der Dietmar Hopp Stiftung geförderten Projektes zu schwer behandelbaren, angeborenen Epilepsien bei Kindern sind insgesamt 32 Publikationen in Fachzeitschriften hervorgegangen, zuletzt zu einem Epilepsie-Syndrom, das auf die Veränderung eines einzigen Gens (STXBP1) zurückgeht.

Die Bilanz kann sich sehen lassen: Im Rahmen eines nun abgeschlossenen, von der Dietmar Hopp Stiftung geförderten Projektes zu schwer behandelbaren, angeborenen Epilepsien bei Kindern hat die Arbeitsgruppe um Prof. Steffen Syrbe die Expertise im Bereich der kindlichen Epilepsien am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) ausgebaut. Mithilfe der Fördersumme von 310.000 Euro wurden unter anderem eine Sektion mit Professur für pädiatrische Epileptologie sowie ein grundlagenwissenschaftliches Labor eingerichtet, Patientenregister zu genetischen Ursachen angeborener Epilepsie-Syndrome aufgebaut und mehrere Studien durchgeführt.

„Dieses Grundlagenwissen um die genetischen Ursachen angeborener Epilepsien ist essenziell für die Durchführung von Therapiestudien bei diesen seltenen Erkrankungen. Nur wenn wir den Defekt kennen, können wir an zielgerichteten Therapien forschen. Bisher lassen sich nur die Symptome mehr oder weniger gut behandeln“, erklärte Syrbe, Leiter der Sektion für Pädiatrische Epileptologie an der Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neuropädiatrie, Stoffwechsel, Gastroenterologie und Nephrologie des UKHD. Im Rahmen des Projektes untersuchte er mit seiner Arbeitsgruppe mehrere Gene, die schon als Verursacher der Epilepsien bekannt waren, sowie neue Kandidaten, bei denen eine Beteiligung vermutet oder neu beschrieben wurde. Dazu sammelte das Team Daten von Patienten mit gleichen Epilepsieformen und nahm genetische Abgleiche vor. Auf dieser Basis charakterisierten die Heidelberger Wissenschaftler die Funktion von zahlreichen Genen, deren Veränderungen zu jeweils vergleichbaren Entwicklungsstörungen und überlappenden Krankheitsbildern führen.

Rund 2500 Kinder unter fünf Jahren erkranken jährlich in Deutschland an Epilepsie. Einem Drittel dieser Kinder kann derzeit mit Medikamenten nicht ausreichend geholfen werden und von diesen entwickelt ebenfalls etwa ein Drittel weitere neurologische Störungen wie eine geistige Behinderung oder Autismus. „Wir kennen Kinder mit schweren genetischen Epilepsien, die mehrere Hundert epileptische Anfälle am Tage erleiden. Das beeinträchtigt die Lebensqualität der Kinder massiv und macht eine gesunde Entwicklung unmöglich. Zudem ist es eine schwere Belastung für die ganze Familie. Wir benötigen dringend neue Therapieansätze, die an den häufig genetischen Ursachen ansetzen“, erklärte Syrbe.

Das Wissen um die Genetik ist zwar ein maßgeblicher, allerdings nur ein erster Schritt, um die Fehlsteuerung im Gehirn zu verstehen. Die Arbeitsgruppe entwickelte und züchtete daher Hirnorganoide aus menschlichen Zellen. An diesen Modellen können zukünftig die molekularen Mechanismen der jeweiligen Epilepsieform an sich entwickelnden menschlichen Nervenzellen erforscht und geeignete Wirkstoffkandidaten getestet werden.

Ebenfalls unerlässlich und ohne genetische Charakterisierung nicht möglich, ist der Blick auf die Entwicklung der jungen Patienten über mehrere Jahre, ihr Krankheitsverlauf, Begleitsymptome, Erfolge und Misserfolge der eingesetzten Therapien. Dazu war ebenfalls Pionierarbeit nötig: Das Team baute elektronische Datenbanken für die Registrierung von Patientengruppen mit angeborenen Epilepsien wie dem Aicardi-Syndrom auf. Auf dieser Grundlage schlossen die Forschenden weitere Syndrome, die auf Veränderungen eines einzelnen Gens zurückgehen – u. a. der Gene STXBP1, ATP7A, CDKL5 und WDR45 – ein und starteten in Kooperation mit Selbsthilfegruppen erste Registerstudien zu diesen Krankheitsbildern. Die veröffentlichten Erkenntnisse dienen nun wiederum als Grundlage für weitere Forschungsaktivitäten.

Das Team nahm außerdem genetische Analysen an Hirngewebe von mehr als 70 Patienten vor. Die Gewebeproben waren bei epilepsie-chirurgischen Eingriffen entnommen worden. Die Wissenschaftler wiesen nach, dass im betroffenen Gewebe zum Teil ein Mosaik von Nervenzellen mit einer Epilepsie verursachenden genetischen Veränderung und solchen ohne entsprechende Veränderung vorliegt. „Dieses Ergebnis bedeutet, dass die ursächliche Genveränderung nicht von Anfang an in den Keimzellen vorhanden war, sondern erst später während der Embryonalentwicklung auftrat und somit nur bestimmte Zellen im Gehirn betrifft. Sie kann damit durch die genetische Analyse anderer Körperzellen nicht nachgewiesen werden“, erläutert Syrbe. Einige Patienten konnten aufgrund der Ergebnisse in Studien zu zielgerichteten Therapien eingeschlossen werden. Eine eigene Therapiestudie für betroffene Kinder mit angeborenen Veränderungen in Onkogenen, die das Risiko für Krebserkrankungen erhöhen und zunehmend mit schweren Epilepsien in Verbindung gebracht werden, ist in Vorbereitung.

„Insgesamt hat unsere Arbeit im Rahmen der Unterstützung durch die Dietmar Hopp Stiftung und der daraus entstandenen Studien das Wissen um angeborene schwere Epilepsien enorm erweitert und Wege für zukünftige passgenaue Therapien aufgezeigt“, ist Neuropädiater Syrbe überzeugt.