Neue Erkenntnisse zu Insulinomen: Rolle des Gens DOCK10 aufgedeckt

Forschende haben ein Schlüssel-Gen für die abnorme Insulinsekretion bei Insulinomen identifiziert. Die Entdeckung lässt auf neue Ansätze für die Diagnose und Therapie hoffen.

Ein Team vom Institute of Science Tokyo war auf das Gen DOCK10 (Dedicator of Cytokinesis 10) bei umfassenden genetischen und Transkriptom-Analysen von chirurgischen Proben und Organoiden aus Patientengewebe gestoßen. Es zeigte sich, dass die Hemmung eines DOCK10-assoziierten Signalweges in Zell- und Tiermodellen die übermäßige Insulinausschüttung reduzierte. Diese Ergebnisse ebnen den Wissenschaftlern zufolge den Weg für neue diagnostische Biomarker und Behandlungsoptionen für Insulinome.

Der für eine Hypoglykämie verantwortliche Tumor kann schwer zu finden sein

In den meisten Fällen ist die Operation die primäre und wirksamste Therapie. Die Diagnose und Behandlung von Insulinomen gestaltet sich jedoch nicht immer einfach. Bei manchen Patienten – vor allem, wenn sich Metastasen gebildet haben – können mehrere Tumoren gleichzeitig existieren, von denen einige Insulin produzieren, andere nicht. Obwohl bildgebende Verfahren und die Sichtbarmachung von Insulin durch Farbstoffe eine übermäßige Insulinproduktion bestätigen können, lässt sich nicht zuverlässig feststellen, welcher Tumor oder welche Tumoren für eine Hypoglykämie verantwortlich sind.

Ein wesentliches Hindernis für die Entwicklung besserer Diagnoseverfahren und Therapien für Insulinome ist das begrenzte Verständnis der molekularen Mechanismen, die der abnormalen Insulinsekretion zugrunde liegen. Das Forschungsteam unter der Leitung von Assistenzprofessor Go Ito von der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie des Zentrums für personalisierte Medizin für gesundes Alter am Institute of Science Tokyo untersuchte die Biologie von Insulinomen eingehend. Beteiligt an der Forschung war auch Prof. Philip Rosenstiel vom Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität und dem Universitätsklinikum Schleswig-Holstein.

Biobank mit Insulinomproben und kultivierten Organoiden geschaffen

Die Wissenschaftler kombinierten Analysen chirurgisch entnommener Tumorproben mit aus Patientenproben gezüchteten Organoiden, um ein klareres Bild der Ursachen für die abnorme Insulinausschüttung zu erhalten. Zunächst etablierte man eine Biobank mit Insulinomproben und kultivierten Organoiden aus Patientengewebe.

Anschließend führten die Wissenschaftler umfassende Genexpressionsanalysen durch (Bulk-RNA-Sequenzierung, Einzelzell-RNA-Sequenzierung, quantitative PCR, Immunhistochemie). Damit ließ sich zeigen, dass Insulinome deutliche Veränderungen in Genen aufwiesen, die am Insulinausschüttungs-Mechanismus beteiligt sind – nicht aber an der Insulinproduktion selbst. Vereinfacht gesagt, produzierte die Tumoren nicht größere Mengen Insulin, sondern setzten es in abnormaler Menge frei.

Möglicher diagnostischer Marker

Unter den identifizierten Genen fiel DOCK10 besonders auf. Die Forschenden fanden heraus, dass dieses Gen stark und spezifisch in Insulin-sezernierenden Tumorzellen exprimiert wurde, nicht aber in normalem Pankreasgewebe oder anderen Pankreastumoren. Weitere Experimente ergaben, dass DOCK10 einen Signalweg aktiviert, an dem Cdc42 beteiligt ist. Dieses Protein reguliert die Exozytose. Wurde dieser Signalweg mittels eine Ccd42-Inhibitors blockiert, verringerte sich die Insulin-Hypersekretion in Insulinomzellen, in humanen Insulinom-Organoiden und in Tumormodellen, die in Mäuse transplantiert worden waren. Die betroffenen Mäuse zeigten zudem ein verlängertes Überleben.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass DOCK10 als diagnostischer Marker für insulinproduzierende Läsionen und als potenzielles therapeutisches Ziel bei Insulinomen dienen könnte“, erläutert Ito. „Sie liefern mechanistische Erkenntnisse, die zukünftige Strategien für die Präzisionsdiagnostik und -therapie pankreatischer neuroendokriner Tumoren beeinflussen könnten.“

Bonus: Ein neues Langzeitkultursystem für humane Insulinom-Organoide

Als weiteren „bemerkenswerten Erfolg“ dieser Studie nennen die Autoren die Entwicklung eines Langzeitkultursystems für humane Insulinom-Organoide. „Wir beobachteten konsistente Genexpressionsprofile zwischen Insulinomgewebe und den entsprechenden Organoiden, und die Insulinsekretion über einen längeren Zeitraum wurde ebenfalls bestätigt“, berichtet Ito. „Diese Ergebnisse legen nahe, dass unser Kultursystem wichtige funktionelle Eigenschaften der ursprünglichen Tumoren erfolgreich erhält. Die Langzeitkultur insulinproduzierender menschlicher Zellen mit unserem Ansatz könnte Möglichkeiten für die Krankheitsmodellierung und therapeutische Tests eröffnen. Mit der weiteren Verbesserung von Kultursystemen könnten Insulinom-abgeleitete Zellen sogar als potenzielle Quelle für Transplantationstherapien erforscht werden.“

Insgesamt liefert die aktuelle Forschungsarbeit nach Ansicht der verantwortlichen Wissenschaftler Erkenntnisse über die einzigartigen biologischen Mechanismen von Insulinomen und ebnet damit den Weg für genauere Diagnoseverfahren und gezielte Behandlungen dieser seltenen Pankreastumoren.