Neue Erkenntnisse zur Vernetzung und Entwicklung von Hirnzellen

Ein Forschungsteam der Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften in Krems, Österreich, hat die komplexen Auswirkungen einer seltenen genetischen Mutation auf die Kommunikation zwischen Nervenzellen untersucht. Dabei konnte es wertvolle Einblicke in die Ursachen von entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien (DEE, developmental and epileptic encephalopathies) gewinnen.

Ionenkanäle spielen bei der Signalübertragung im Nervensystem eine zentrale Rolle und werden dazu präzise reguliert. Von Beduetung sind dabei Proteine der α2δ-Familie, die als regulatorische Untereinheiten spannungsgesteuerter Kalziumkanäle wirken und Kalziumströme modulieren – ein wesentlicher Mechanismus für die Kommunikation zwischen Nervenzellen. Seit Kurzem weiß man, dass das α2δ-2-Protein auch für die Organisation synaptischer Verbindungen zwischen Neuronen entscheidend ist. Zum weiteren Verständnis hat nun ein Team der KL Krems die Auswirkungen einer speziellen Mutation des Gens CACNA2D2, das für das α2δ-2-Protein kodiert, analysiert.

Neuronale Doppelrolle

Bei der Untersuchung dieser Mutation (p.R593P), die bei zwei Geschwistern mit DEE festgestellt wurde, konnten die Forschenden gleich zwei Auswirkungen feststellen. „Unsere Ergebnisse zeigen, wie diese Mutation sowohl die Steuerung der Kalziumkanäle als auch die synaptische Organisation beeinflusst – zwei essenzielle Prozesse, die für eine normale Gehirnfunktion nötig sind“, erläutert Prof. Gerald Obermair, Leiter des Fachbereichs Physiologie am Department für Pharmakologie, Physiologie und Mikrobiologie der KL Krems und verantwortlicher Autor der Studie. „Diese Entdeckungen sind nicht nur für das Verständnis von DEE relevant, sondern bieten auch mögliche Erklärungen für eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen, die mit den α2δ-Proteinen in Verbindung stehen.“

Zur Untersuchung der Mutation nutzten die Forschenden eine homologe Variante der menschlichen p.R593P-Mutation – die p.R596P-Mutation in Mäusen – und untersuchten deren Effekte auf Nervenzellen des Hippocampus. Die Mutation führte zu einer drastischen Verringerung der Menge von α2δ-2-Proteinen an der Oberfläche von Nervenzellen und in den Synapsen, was die Funktion der neuronalen Verbindungen maßgeblich beeinflusste. Letztlich beeinträchtigte die veränderte Verteilung von Kalziumkanälen und Signalproteinen die Kommunikation zwischen den Synapsen deutlich.

Drei wichtige Veränderungen

Insgesamt indentifizierten die Forschenden drei wesentliche Veränderungen in der synaptischen Funktion: Erstens verringert die Mutation die Anzahl von postsynaptischen GABAA-Rezeptoren, welche von präsynaptischen α2δ-2 Proteinen über den synaptischen Spalt hinweg (trans-synaptisch) reguliert wird. GABAA-Rezeptoren vermitteln hemmende Signale im Gehirn und ohne diese Hemmung neigen Nervenzellen zur Überaktivität – ein typisches Merkmal epileptischer Erkrankungen wie DEE. Zweitens beeinflusst die Mutation die Ansammlung von Synapsin, einem Protein, das für die präsynaptische Funktion von erregenden, glutamatergen Synapsen entscheidend ist. Abschließend stellte das Team eine Verringerung der Amplitude erregender postsynaptischer Ströme (sogenannter Mini-EPSCs) fest, was auf eine reduzierte Netzwerkbildung hinweist.

„Unserer Ergebnisse sind spannend, weil sie zeigen, wie eine einzelne Genmutation Auswirkungen auf verschiedene Aspekte der neuronalen Vernetzung hat und die Funktion des Gehirns tiefgreifend verändern kann“, erklärt Sabrin Haddad, M.Sc., Erstautorin der Studie und Doktorandin in Obermairs Team. „Die Störung dieser komplexen Signalwege und synaptischen Strukturen liefert eine mögliche Erklärung für die schweren neurologischen Symptome, die bei DEE beobachtet werden.“

Neuer Ansatz zum Verständnis neurologischer Erkrankungen

Die Entdeckung dieser vielschichtigen Auswirkungen auf Kalziumkanal-bedingte und synaptische Funktionen betont den Wissenschaftlern zufolge die Notwendigkeit weiterer Forschungen zu Erkrankungen, die durch Störungen der physischen und funktionellen Verbindungen zwischen Nervenzellen entstehen. Die Identifizierung dieser molekularen Mechanismen vertieft das Verständnis der neuronalen Vernetzung und der Gehirnentwicklung. Langfristig könnten sich daraus neue Ansätze zur Behandlung und Verbesserung der synaptischen Kommunikation bei neurologischen Erkrankungen ableiten lassen.