Neue Gentherapie bei Kind mit seltener Stoffwechselkrankheit

Medizinern und Forschenden aus Philadelphia ist es erstmals gelungen, ein Kind mit Carbamoylphosphat-Synthetase-1-Mangel innerhalb weniger Monate nach Geburt mit einer personalisierten Gentherapie zu behandeln. Die Fallberichtsstudie ist im „New England Journal of Medicine“ erschienen.

Die Carbamoylphosphat-Synthetase-1 (CPS1) ist ein Enzym in der Leber, das im Harnstoffzyklus eine entscheidende Rolle spielt. Eine Mutation kann zu einem krankhaft erhöhten Ammoniumgehalt im Blut führen, der wiederum zu neurologischen Schäden, Entwicklungsstörungen und sogar Todesfällen im Neugeborenenalter führen kann.

Der Säugling entwickelte bereits innerhalb der ersten zwei Tage nach der Geburt schwerwiegende Symptome, die für einen CPS1-Mangel typisch sind. Zudem waren die Ammoniumwerte im Blut deutlich erhöht. Das Kind wurde sofort auf eine restriktive Diät gesetzt, bei der unter anderem die Proteinmenge limitiert ist. Die Forschenden identifizierten in beiden CPS1-Allelen des Jungen eine Punktmutation, wodurch er zwei verkürzte und dysfunktionale CPS1-Varianten bildete. Innerhalb der folgenden Monate entwickelten die Forschenden einen Geneditierungs-Ansatz, der in Zellkultur, Mausexperimenten und Versuchen mit Affen auf Wirksamkeit und Sicherheit getestet wurde. 208 Tage nach Geburt erhielt das Baby seine erste Behandlung mit der Gentherapie. Anschließend konnte der Proteingehalt in der Nahrung das Babys erhöht werden. Daraus lässt sich schließen, dass die Gentherapie erfolgreich war und die funktionale Version von CPS1 – zumindest in einigen Leberzellen – gebildet wird.

Die angewendete Gentherapie beruht auf Base-Editing. Diese Methode baut auf der Idee der Genschere CRISPR/Cas9 auf. Der Komplex aus zwei modifizierten Proteinen und einer spezifischen RNA-Vorlage kann präzise an einer bestimmten Stelle im Erbgut einen einzelnen DNA-Baustein (Base) verändern – hier die Mutation im CPS1-Gen. Im Gegensatz zu CRISPR/Cas9 verändert der Komplex das Erbgut, ohne dabei beide DNA-Stränge zu schneiden, deren Reparatur häufig zu unkontrollierten Fehlern führt.

Eine weitere Besonderheit des in der Studie verwendeten Therapieansatzes ist, dass der Base-Editing-Komplex mithilfe von Nanopartikeln zur Leber transportiert wird. Andere Gentherapien verwenden Adeno-assozierte Viren (AAV) als Transporter, um zu den Zellen des Zielorgans zu gelangen. Bei der Verwendung von AVV besteht allerdings der Nachteil, dass die Therapie nur einmalig gegeben werden kann, weil das Immunsystem bei einer weiteren Anwendung auf die Adeno-assozierten Viren abwehrend reagiert und so das Überbringen der Gentherapie verhindert wird. Mithilfe der Nanopartikel konnte der Junge 22 Tage nach der ersten Behandlung eine weitere Infusion mit einer höheren Therapiedosis erhalten.

Wie viele Zellen mit der Gentherapie tatsächlich erreicht wurden, können die Forschenden nicht ermitteln, da hierfür eine Biopsie der Leber des Jungen erforderlich wäre. Allerdings konnte der Patient im Anschluss an die Therapie eine erhöhte Menge an Nahrungseiweiß zu sich nehmen und seine Medikation konnte etwa auf die Hälfte der Anfangsdosis reduziert werden. Zudem überstand der Patient zwei virale Infektionen ohne eine hyperammonämische Krise und konnte während der Infektionen seine Protein-Diät ohne erneute Reduzierung fortsetzen.

Aufgrund der bisherigen kurzen Nachbeobachtungszeit von sieben Wochen können keine endgültigen Aussagen zur Sicherheit und Effizienz der Therapie getroffen werden. Die Autorinnen und Autoren gehen dennoch davon aus, dass die rasche Einführung patientenspezifischer Gen-Editing-Therapien für viele genetische Krankheiten zur Routine werden wird.