Neue Hoffnung für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie

Die Ergebnisse der Phase-III-Studie STELLAR bescheinigen der Substanz Sotatercept mit neuartigem Wirkmechanismus bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) als Zusatzmedikament zur Standardtherapie eine signifikante Verbesserung der Sechs-Minuten-Gehstrecke und eine Risikominimierung im Hinblick auf Mortalität und Verschlechterung des Zustands.

Die PAH ist eine spezielle Form des Lungenhochdrucks. Dieser entsteht, weil sich durch fortschreitende Gefäßveränderungen die kleinen Lungenarterien verengen. Dadurch muss die rechte Herzhälfte stärker pumpen, um das Blut in die Lunge zu transportieren und der Blutdruck im Lungenkreislauf steigt. Die zugrunde liegenden strukturellen Veränderungen in den kleinen Lungenarterien werden durch ein Ungleichgewicht zwischen wachstumshemmenden und wachstumsfördernden Mediatoren aus der Großgruppe der Transforming-Growth-Factor-beta(TGFβ)-Familie, einschließlich der Aktivine, verursacht. Zur Behandlung der PAH sind weltweit bislang mehr als zehn Medikamente zugelassen, die vor allem die Gefäße erweitern. Dennoch überlebt nur die Hälfte der Betroffenen die nächsten sieben Jahre nach Diagnose.

Neue Hoffnung gibt jetzt eine internationale klinische Studie, in der Patientinnen und Patienten zusätzlich zur bestehenden Therapie mit dem neuen Medikament Sotatercept behandelt wurden. „Wir konnten nachweisen, dass Sotatercept nicht nur die Symptome entscheidend verbessert, sondern direkt in die schädlichen Umbauprozesse der Lungengefäße eingreift“, erläutert Prof. Marius Hoeper, stellvertretender Direktor der Klinik für Pneumologie und Infektiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), die als leitendes Zentrum die Studie betreut hat. Die Ergebnisse präsentierte Hoeper auf dem jährlichen Kongress des American College of Cardiology, zeitgleich wurden sie im „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht.

Sotatercept blockiert Schalter für Bildung neuer Endothelzellen

PAH gehört zu den seltenen Erkrankungen, ist aber sehr schwerwiegend. Betroffen sind hauptsächlich Frauen im Alter zwischen 30 und 60 Jahren. Die Diagnose ist schwierig, weil die Symptome wie Kurzatmigkeit, Müdigkeit, geschwollene Füße, Schmerzen in der Brust, oder Kreislaufprobleme häufig mit denen anderer Herz- und Lungenerkrankungen verwechselt werden. Weil der chronisch erhöhte Blutdruck im Lungenkreislauf zugleich die rechte Herzhälfte belastet, führt PAH nicht nur zu eingeschränkter körperlicher Aktivität, sondern auch zu Rechtsherzinsuffizienz, Herzversagen und einer reduzierten Lebenserwartung. Ursache ist eine Fehlsteuerung in den kleinen Lungenarterien.

Die kleinen Blutgefäße, die vom Herzen zur Lunge führen, werden permanent umgebaut: Zellen der Gefäßinnenschicht sterben ab, neue Endothelzellen wachsen nach. Bei PAH sind diese Umbauprozesse innerhalb der Arteriolen aus dem Gleichgewicht geraten. Es werden mehr Endothelzellen gebildet als absterben. Anstelle einer einzelnen Endothelschicht lagern sich daher immer neue Schichten in der Gefäßinnenseite übereinander. Im Ergebnis verengen sich die Gefäße.

Der biologische Schalter für die Neubildung der Endothelzellen ist Aktivin. Sotatercept bindet als „Ligandenfalle“ an dessen Oberfläche, wodurch die Aktivin-Funktion blockiert und die krankhafte Signalübertragung unterbrochen wird. „Mit Sotatercept greifen wir in der Medizin zum ersten Mal überhaupt in die grundlegenden Mechanismen der Gefäßregulation ein“, betont Hoeper.

Lungenhochdruck sinkt deutlich

Der klinische Nutzen dieses pharmakologischen Wirkprinzips konnte nun in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie STELLAR bestätigt werden. An der Studie nahmen 323 PAH-Betroffene aus 20 Ländern teil (medianes Alter 48 Jahre, 79% Frauen). Mehr als die Hälfte von ihnen litt trotz Maximaltherapie mit drei Medikamenten unter schweren Symptomen. Bei vielen Patienten war die Kurzatmigkeit so stark, dass sie schon bei minimalen Aktivitäten wie dem Gehen einiger Schritte oder dem Steigen einer Treppe atemlos wurden. Im Durchschnitt lebten die Patienten bereits seit fast neun Jahren mit PAH, bevor sie an der Studie teilnahmen.

Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Sotatercept oder ein Placebo, das alle drei Wochen als subkutane Injektion verabreicht wurde, zusätzlich zu ihren anderen PAH-Medikamenten. Die Patienten wurden im Median 7,5 Monate lang beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) nach 24 Wochen. Die durchschnittliche Verbesserung der 6MWD bei den Patienten, die Sotatercept erhielten, betrug 40,8 Meter, während die Patienten der Placebogruppe keine Verbesserung zeigten. Die Veränderung war statistisch signifikant und übertraf den Mindestwert von 33 Metern, den die Patienten nach früheren Untersuchungen als spürbare Verbesserung ihrer Gehfähigkeit empfanden, so Hoeper.

Weiterhin wurden in der Studie acht der neun festgelegten sekundären Endpunkte mit Sotatercept erreicht, darunter eine Verbesserung der WHO-Funktionsklasse, des NT-proBNP-Spiegels, und verschiedener Messgrößen für die Lebensqualität. 

Die Zeit bis zum Tod oder dem ersten Auftreten einer klinischen Verschlechterung (definiert als eine Kombination aus Tod aus beliebiger Ursache, Verschlechterung der körperlichen Leistungsfähigkeit oder Krankenhausaufenthalt wegen PAH), gemessen bei Studienende im August 2022, zeigte einen signifikanten Vorteil für die Sotatercept-Gruppe. Neun Patienten (5,5 %) in der Sotatercept-Gruppe starben oder erlitten mindestens eine klinische Verschlechterung, verglichen mit 42 (26,3 %) in der Placebo-Gruppe, was einer Risikoreduktion von 84 Prozent entspricht. Einzig die Werte für kognitive und emotionale Auswirkungen wie klares Denken und das Gefühl, traurig oder besorgt zu sein, unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen.

Weitere Studien folgen, Zulassung wird beantragt

„Einige unserer Studienteilnehmenden konnten nach Behandlung mit Sotatercept die Intensivstation verlassen und ihre Berufstätigkeit wieder aufnehmen“, berichtet Prof. Karen Olsson, Oberärztin an der MHH-Klinik und Mitautorin der Studie. „Wir konnten sogar Patientinnen und Patienten von der Transplantationsliste nehmen, die bereits für eine Lungentransplantation vorgesehen waren.“ In den meisten Fällen kam es zu einer deutlichen Reduktion des Lungenhochdrucks unter der neuen Medikation: So führte Sotatercept zu einer Senkung des pulmonal-arteriellen Drucks, die um 13,9 mmHg höher war als in der Placebo-Gruppe. Bei einigen Studienteilnehmenden bildete sich die PAH sogar komplett zurück. „Diese Beobachtung in Kombination mit unseren experimentellen Daten spricht dafür, dass Sotatercept das Wachstum der Endothelschichten nicht nur stoppt, sondern diese Lungengefäßveränderungen auch teilweise zurückbildet“, stellt Hoeper fest. „Der wissenschaftliche Beweis dafür steht aber noch aus.“

Insgesamt war das Medikament sicher und gut verträglich. Leichtes Nasen- und Zahnfleischbluten waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Sotatercept einnahmen. Außerdem traten auffällige Erweiterungen der Kapillaren auf (Teleangiektasien), die als rote Punkte auf der Haut, vor allem auf der Brust und im Gesicht, erscheinen. Weitere unerwünschte Wirkungen waren ein Anstieg des Hämoglobinspiegels und eine Verringerung der Thrombozytenzahl, was die Patienten anfällig für Blutungen machen könnte. Laut Hoeper waren diese unerwünschten Wirkungen bei den in die Studie aufgenommenen Patienten jedoch nicht schwerwiegend. Eine längere Nachbeobachtung sei aber erforderlich, um die unerwünschten Wirkungen im Laufe der Zeit zu bewerten.

Auch sind weitere Studien in Arbeit: In Kooperation mit der MHH-Kinderklinik untersuchen die Forschenden, inwieweit Kinder mit PAH von der Therapie profitieren. Eine weitere Studie soll klären, wie sich die Sotatercept-Gabe auf Erwachsene auswirkt, bei erst seit kurzem mit einer PAH-Diagnose leben und bei denen die Gefäßveränderungen noch nicht so weit fortgeschritten sind.

Laut MHH wird die Zulassung für Sotatercept zur PAH-Therapie nun beantragt. Die Einführung des Medikamentes in Deutschland könnte im kommenden Jahr erfolgen. Hoeper erhofft sich damit einen Paradigmenwechsel in der zukünftigen Behandlung der PAH.

(ah)