Neue Rolle des Zell-Abfallentsorgungssystems bei der Ausbreitung von Bauchspeicheldrüsenkrebs entdeckt

Ergebnisse einer präklinischen Studie aus Kanada bieten neue Einblicke in die molekulare Maschinerie, die die Aggressivität von Pankreaskarzinomen antreibt.

Die Fähigkeit dieser Krebserkrankung zur Metastasierung ist einer der Hauptfaktoren, die hinter der mit ihr verbundenen schlechten Prognose stecken. „Pankreaskarzinomzellen sind dafür bekannt, sehr stark zu metastasieren, und das ist ein großes Problem“, stellt der Pharmakologe und Toxikologe Prof. Leonardo Salmena von der Temerty Faculty of Medicine der Universität Toronto (Kanada) klar. Salmena ist auch Seniorautor der Studie, in der die Rolle des Gens INPP4B bei der Ausbreitungsfähigkeit von Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht wurde, und deren Ergebnisse kürzlich im „Journal of Cell Biology“ veröffentlicht wurden.

Tumorfördernde Wirkung des Gens INPP4B

Die Forschenden unter der Leitung von Postdoktorand Golam Saffi und der ehemaligen Masterstudentin Lydia To fanden heraus, dass INPP4B seine tumorfördernde Wirkung über Lysosome ausübt „Klassisch gesehen ist das Lysosom ein Müllentsorgungs-Organell, in dem alte und erschöpfte Proteine ​​und andere Organellen abgebaut werden, um als Energielieferant und als andere Bausteine ​​der Zelle weiterverwendet zu werden“, erklärt Salmena.

In den meisten Zellen sammeln sich Lysosomen normalerweise um den Zellkern. Doch bei Pankreaskarzinomzellen stellten die Wissenschaftler fest, dass INPP4B die Lysosomen vom Zellinneren in die Peripherie treibt, wo diese Organellen mit der äußeren Zellmembran verschmelzen. Dabei werden die Enzyme und andere lysosomalen Faktoren, die für den Abbau zellulärer Abfälle verantwortlich sind, in den Raum um die Tumorzellen herum abgeladen.

Dieser Raum enthält ein Netzwerk aus Proteinen und Molekülen, das Zellen und Geweben entscheidende strukturelle Unterstützung bietet und gleichzeitig die Bewegungsfähigkeit einer Zelle einschränkt. Die Freisetzung des proteinabbauenden Inhalts des Lysosoms in diesen extrazellulären Raum führt dazu, dass das stabilisierende Netzwerk auseinanderfällt, wodurch es für Pankreaskarzinomzellen einfacher wird, zu wandern und in andere Gewebe einzudringen.

Entscheidend ist, dass Salmena und sein Team auch den Signalweg identifizierten, über den INPP4B die Bewegung der Lysosomen an den Zellrand steuert. INPP4B arbeitet mit zwei anderen Proteinen – PIKfyve und TRPML-1 – zusammen, um die Oberflächenstruktur des Lysosoms zu modifizieren und den lokalen Kalziumspiegel zu verändern, sodass das Organell an die Zellperipherie getrieben wird.

Basierend auf diesen Erkenntnissen testen die Forscher in einem Mausmodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs zwei experimentelle Medikamente, die auf TRPML-1 und PIKfyve abzielen. Sie untersuchen auch, wie die Freisetzung lysosomaler Inhalte die immunologische Umgebung der Krebszellen verändern kann und welche Auswirkungen dies auf die Fähigkeit des Immunsystems haben könnte, auf den Tumor zu reagieren.

Unterschiedliche Wirkung von INPP4B je nach Kontext

Salmena interessierte sich erstmals für INPP4B, als er während seiner Postdoc-Zeit herausfand, dass es an Brustkrebs beteiligt ist. Seitdem haben er und sein Team gezeigt, dass die Auswirkungen von INPP4B je nach Kontext variieren. Beispielsweise wirkt INPP4B bei einigen Brustkrebsarten als Tumorsuppressor, während es bei anderen aggressiven Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs eine aktivierende Rolle spielt. In der Folge zeigten Salmena und Kollegen, dass die INPP4B-Werte von allen Krebsarten in Pankreastumoren am höchsten sind und dass hohe Werte des Proteins mit einer verringerten Gesamtüberlebensrate bei Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in Zusammenhang stehen.