Neuer Ansatz zur Unterstützung der Reparaturfähigkeit des Gehirns nach einem Schlaganfall

Eine neue Studie zeigt: Die gezielte Blockade von ZFP384 kann die Reparaturfähigkeit des Gehirns nach einem Schlaganfall unterstützen, indem sie Mikroglia in einem reparativen Zustand hält und so die langfristige Erholung fördert.

Ein Schlaganfall zählt weltweit zu den häufigsten Ursachen bleibender Behinderungen und führt bei Patienten häufig zu Beeinträchtigungen der Motorik, der Sprache und der kognitiven Fähigkeiten. Zwar hilft eine Rehabilitation den Patienten, einige verlorene Funktionen wiederzuerlangen, doch lässt die natürliche Reparaturfähigkeit des Gehirns oft schon wenige Monate nach der Schädigung nach. Dieser begrenzte Zeitraum für eine spontane Erholung stellt eine große Herausforderung dar, da es häufig zu dauerhaften neurologischen Defiziten kommt, sobald die körpereigene Reparaturkapazität des Gehirns abnimmt. Obwohl dieser Verlust der Reparaturfähigkeit bereits eingehend untersucht wurde, sind die zugrundeliegenden Mechanismen nach wie vor unklar.

Um die Ursachen hierfür zu ergründen, führte ein Team unter der Leitung von Prof. Jun Tsuyama und Prof. Takashi Shichita vom Department of Neuroinflammation and Repair, Institute of Science Tokyo (Japan) Forschungsarbeiten in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, der Kyushu University (Japan) und der Universität Freiburg durch. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht.

Nach einem Schlaganfall startet das Gehirn ein koordiniertes Reparaturprogramm, an dem verschiedene Zelltypen beteiligt sind. Eine Schlüsselrolle spielen dabei die Mikroglia, die ortsständigen Immunzellen des Gehirns. Unmittelbar nach der Hirnschädigung werden Mikroglia aktiviert und lösen eine Entzündungsreaktion aus. Anschließend gehen sie jedoch rasch in einen reparativen Zustand über und produzieren Wachstumsfaktoren – wie etwa den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF1) –, die die Remyelinisierung unterstützen, neuronale Verbindungen stärken und die funktionelle Erholung fördern. Dieser Prozess hält jedoch nur zwei Monate an, wodurch die weitere Reparaturkapazität des Gehirns eingeschränkt wird.

Transkriptionsfaktor beendet die Reparaturphase

„Unser Ziel war es, den molekularen Mechanismus zu identifizieren, der für das Nachlassen der reparativen Funktionen der Mikroglia verantwortlich ist“, erklärt Tsuyama. Dazu identifizierten die Forschenden einen spezifischen Transkriptionsfaktor namens ZFP384, dessen Spiegel ansteigt, während die spontanen Reparaturfunktionen des Gehirns abnehmen. Sie entdeckten, dass ZFP384 die Expression von Genen unterdrückt, die mit den reparativen Funktionen der Mikroglia in Zusammenhang stehen. Auf mechanistischer Ebene stört ZFP384 die durch das Protein YY1 vermittelten Chromatin-Interaktionen, die für die Aktivierung reparaturassoziierter Gene erforderlich sind. Infolgedessen verlieren die Mikroglia ihre reparativen Eigenschaften, obwohl das Gehirn weiterhin auf Reparaturprozesse angewiesen wäre. „Indem wir den Mechanismus identifizierten, der die körpereigenen Reparaturfunktionen des Gehirns beeinträchtigt, suchten wir nach einer Möglichkeit, dessen spontane Erholung zu bewahren“, merkt Tsuyama an.

Um zu untersuchen, ob die Verhinderung dieses Verlusts an reparativen Eigenschaften bei Mikroglia die Genesung verbessern könnte, schaltete das Team zunächst in Mausmodellen für Schlaganfälle das Gen Zfp384 gezielt in Mikrogliazellen aus. Die Tiere behielten die Expression reparaturfördernder Gene deutlich länger bei als normale Mäuse. Die Aufrechterhaltung dieses reparativen Zustands der Mikroglia förderte die Remyelinisierung geschädigter Nervenfasern sowie die synaptische Plastizität, was zu einer signifikant besseren langfristigen neurologischen Funktion führte.

Antisense-Therapie erhält die Reparaturfunktion der Mikroglia

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse entwickelten die Forschenden ein therapeutisches Antisense-Oligonukleotid (ASO) – einen kurzen, synthetischen Nukleinsäurestrang, der gezielt die Expression eines bestimmten Gens verringert. Das ASO-Zfp384 wurde so konzipiert, dass es die Zfp384-Expression unterdrückt. Die Behandlung bewahrte die reparativen Funktionen der Mikroglia und blieb selbst dann wirksam, wenn sie erst eine Woche oder einen Monat nach dem Schlaganfall verabreicht wurde. Anstatt lediglich Entzündungen zu reduzieren, trug ASO-Zfp384 dazu bei, das körpereigene Reparaturprogramm des Gehirns zu erhalten und so die Erholung von neurologischen Ausfällen nach einem Schlaganfall zu verbessern.

Das Team untersuchte zudem Hirngewebe von Patienten, die einen Schlaganfall erlitten hatten, und fand Hinweise darauf, dass dieser Mechanismus auch beim Menschen eine Rolle spielt. Ähnlich wie bei den Mäusen stieg auch beim Menschen die Expression von ZNF384 (einem Ortholog des murinen ZFP384) an, während der reparative Faktor IGF1 abnahm. Diese inverse Beziehung deutet darauf hin, dass der bei Mäusen identifizierte molekulare Signalweg auch für die Genesung nach Schlaganfällen beim Menschen relevant ist und einen potenziellen therapeutischen Ansatzpunkt darstellen könnte.

Neuer Therapieansatz über den Schlaganfall hinaus

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Aufrechterhaltung des körpereigenen Reparaturprogramms im Gehirn neue Möglichkeiten eröffnet, dauerhafte neurologische Symptome während der Rehabilitationsphase zu verringern“, ergänzt Tsuyama.

Die Studie liefert darüber hinaus ein allgemeineres Konzept dafür, wie sich körpereigene Reparaturmechanismen nach Organschäden fördern lassen: Anstatt zu versuchen, geschädigtes Gewebe zu ersetzen, könnte der Fokus auf dem Erhalt und der Verlängerung der körpereigenen Reparaturmechanismen der Schlüssel zu erfolgreicheren Behandlungen sein. Zukünftig wollen die Forschenden die Sicherheit und Wirksamkeit von Therapien, die auf ZFP384 abzielen, in größeren präklinischen Modellen und schließlich in klinischen Studien untersuchen. Bei Erfolg könnte dieser Ansatz die funktionelle Erholung von neurologischen Ausfällen nach einem Schlaganfall verbessern, indem er das Zeitfenster für die spontane Reparatur des Gehirns verlängert und so die durch Schlaganfälle verursachten Behinderungen verringert.

(lj/BIERMANN)

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