Neues Modell für Melanome mit BAP1-Verlust entwickelt

Wissenschaftler aus Finnland haben ein Labormodell zur Untersuchung BAP1-defizienter Melanome entwickelt, um die Forschung zu dringend benötigten neuen Therapiemöglichkeiten zu erleichtern.

Das metastasierte uveale Melanom – häufig mit BAP1-Verlust assoziiert – ist schwer behandelbar. Wenn die Erkrankung die Leber erreicht, was bei etwa der Hälfte der Patienten der Fall ist, wird das mediane Überleben in Monaten gemessen. Im Gegensatz zu häufigen Melanomen sprechen BAP1-defiziente Melanome jedoch deutlich schlechter auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an.

Präklinisches Tumormodell simuliert Immunsystem

Ein wichtiger Treiber der Immunflucht ist der Verlust des Gens BAP1 (BRCA1-assoziiertes Protein 1). Beim Verlust von BAP1 werden Tumoren aggressiver, wachsen schneller und supprimieren Immunzellen, die sie andernfalls angreifen würden. Der BAP1-Verlust ist ein wichtiges molekulares Ereignis in der Progression des uvealen Melanoms und spielt auch eine Rolle beim Mesotheliom, beim Nierenzellkarzinom und bei weiteren Tumoren.

Bisher war man nicht in der Lage, die Konsequenzen des BAP1-Verlusts im Labor in einem immunkompetenten Setting adäquat zu untersuchen, da entsprechende Modelle fehlten. Zur Lösung dieses Problems verwendeten Forschende der Universität Turku in Finnland CRISPR-Cas9-Genomeditierung, um BAP1 aus normalen Melanozyten zu deletieren, wodurch ein neues präklinisches Tumormodell entstand, das wesentliche Aspekte der Tumorentstehung und Immunentwicklung BAP1-defizienter Melanome in einem Tier mit vollständig funktionierendem Immunsystem nachbildet.

Testen neuer Immuntherapie-Kombinationen

„Der Verlust von BAP1 ist mit schlechter Prognose und Resistenz gegenüber Immuntherapie beim Melanom assoziiert. Bislang gab es kein präklinisches Modell, das die beim Patienten beobachteten Tumor-Immun-Interaktionen getreu reproduziert. Unser Modell schließt diese Lücke erstmals, indem es das humane tumorassoziierte Immunmikromilieu in vivo nachbildet. Dies stellt eine leistungsfähige Plattform dar, um zu untersuchen, wie der BAP1-Verlust die Immunflucht antreibt, und um neue Kombinationen von Immuntherapien zu testen, die die Therapieresistenz überwinden könnten“, erklärt die leitende Forscherin der Studie, Dr. Mona Wang Meng von der Universität Turku. Ihre Ergebnisse haben die Forschenden in „Communications Biology“ veröffentlicht.

Das Fehlen eines geeigneten Labormodells war eines der größten Engpässe, die die Arzneimittelentwicklung für BAP1-defiziente Melanome und verwandte seltene Tumoren verlangsamt haben. Frühere Modelle verfügten entweder nicht über ein funktionierendes Immunsystem oder trugen zu viele konfundierende Mutationen, die die spezifische Rolle von BAP1 verschleierten.

„Die Implikationen gehen weit über das Melanom hinaus. Der Verlust von BAP1 ist eine gemeinsame molekulare Vulnerabilität bei mehreren schwer behandelbaren Tumoren. Diese Plattform ermöglicht es uns und Forschungsgruppen weltweit, rationale Kombinationen von Immuntherapien zu entwerfen und zu testen – etwas, das zuvor schlicht nicht möglich war“, sagt Letztautor Dr. Carlos R. Figueiredo von der Universität Turku. (ins)