Neuroinflammation bei Alzheimer – treibende Kraft der Progression

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Neuroinflammation nicht nur ein Nebeneffekt, sondern eine treibende Kraft beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (AD) ist. Untermauert wird diese Hypothese nun durch 2 Studien in „Brain“, die sich der Neuroinflammation durch Bestimmung des Plasmaspiegels des glialen fibrillären sauren Proteins (GFAP) als empfindlichem und robustem Biomarker für die Reaktivität von Astrozyten bzw. über die Bildgebung genähert haben.

So hatten Debora Peretti und Kollegen von der Universität Genf, Schweiz, die Korrelation zwischen dem GFAP-Plasmaspiegel und der Pathologie der AD sowie deren synergistische Wirkung auf die kognitive Leistung und den kognitiven Abbau untersucht. In die Studie schlossen sie 122 Patienten einer Gedächtnisklinik ein, für die Daten der Amyloid- und Tau-Positronenemissionstomographie (PET), der Magnetresonanztomographie (MRT), Plasma-GFAP-Spiegel und der Mini-Mental-State-Examination (MMSE) vorlagen. Bei einer Teilstichprobe von 94 Probanden wurde der MMSE-Wert ≥1 Jahr nach Studienbeginn ermittelt.

Mediationsanalysen ergaben, dass GFAP unabhängig von Alter, Geschlecht, Bildung, Amyloid- und APOE-Status (b=0,001; p<0,01) mit einer erhöhten Tau-PET-Ligandenaufnahme in den lateralen und inferioren Temporallappen in einem stark linksseitigen Muster verbunden war. Die jährliche Rate der MMSE-Änderung korrelierte signifikant und unabhängig sowohl mit GFAP (b=0,006; p<0,01) als auch mit dem globalen standardisierten Tau-Bindungswert-Verhältnis (b=4,33; p<0,01), jedoch nicht mit der Amyloidlast. Partielle Mediationseffekte von GFAP wurden bei der Assoziation zwischen Amyloid- und Tau-Pathologie (13,7 %) und zwischen Tau-Pathologie und kognitivem Verfall (17,4 %) festgestellt, jedoch nicht bei der globalen Kognition zu Studienbeginn.

Die Feststellung, dass die anhand des zirkulierenden GFAP gemessene Neuroinflammation unabhängig mit der Tau-Pathologie der AD und dem kognitiven Verfall assoziiert ist, deutet den Wissenschaftlern zufolge darauf hin, dass die Neuroinflammation ein potenzielles Ziel für künftige krankheitsmodifizierende Studien zur Bekämpfung der Tau-Pathologie sein könnte.

Zu dieser Erkenntnis kommt auch ein US-amerikanisches Forscherteam, das die Neuroinflammation bei Patienten, die bereits vor dem 65. Lebensjahr eine amnestische leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) als Zeichen einer früh einsetzenden AD entwickelt hatten, mithilfe der Translokatorprotein(TSPO)-PET untersucht hatte.

Für diese nutzten sie 11C-ER176 als Tracer, der den Medizinern zufolge bei allen TSPO-Genotypen ein hohes Bindungspotenzial und ein günstigeres Metabolitenprofil aufweist als andere derzeit verfügbare TSPO-Tracer. Zusätzlich unterzogen sie die meisten der 25 MCI-Patienten (Durchschnittsalter 59 ±4,5 Jahre; 10 Frauen) einer Ab- (n=23) und Tau-PET (n=21). Die Kontrollgruppe bildeten 23 gesunde Personen (Durchschnittsalter 65 ±6,0 Jahre; 12 Frauen).

In der TSPO-PET fanden die Forschenden so bei MCI-Patienten Entzündungsprozesse im Default-Netzwerk, die im Precuneus und im lateralen temporalen und parietalen Assoziationskortex auf beiden Seiten sowie in der rechten Amygdala statistisch signifikant waren. Topographisch war die Entzündung am stärksten mit Tau co-lokalisiert (r=0,63 ±0,24). Diese Korrelation war stärker als die Co-Lokalisation mit Ab (r=0,43 ±0,22) und von Ab mit Tau (r=0,55 ±0,25). Am wenigsten korrelierte die Entzündung mit der Atrophie (r= -0,29 ±0,26). Diese regionalen Korrelationen konnten bei allen 3 rs6971-TSPO-Polymorphismen festgestellt werden. Entzündungen in Regionen, die mit der Alz­heimer-Krankheit in Zusammenhang stehen, korrelierten mit verschlechterten kognitiven Werten.

Fazit
Die Ergebnisse stützten die Vorstellung, dass die Ausbreitung von Tau nicht nur in experimentellen Modellen, sondern auch beim Menschen mit einer Entzündung des Gehirns verbunden ist, resümieren die Autoren und betonen ebenfalls die Bedeutung der Neuroinflammation als potenzielles Ziel künftiger Alzheimer-Therapien. (ej)

Autoren: Peretti DE et al.
Korrespondenz: Débora E. Peretti; [email protected]
Studie: Association of glial fibrillary acid protein, Alzheimer‘s disease pathology and cognitive decline
Quelle: Brain 2024;147(12):4094–4104.
Web: https://doi.org/10.1093/brain/awae211

Autoren: Appleton J et al.
Korrespondenz: Belen Pascual; [email protected]
Studie: Brain inflammation co-localizes highly with tau in mild cognitive impairment due to early-onset Alzheimer‘s disease
Quelle: Brain 2025;148(1):119–132.
Web: https://doi.org/10.1093/brain/awae234